コロナウイルスは臓器を一つずつ殺していく

パンデミックがロンドンに到達した時、サイモン・アシュワース氏は何が起こるか分かっていたと思っていた。1996年から集中治療の専門医として働き、パディントンのセント・メアリーズ病院でコンサルタントとして20年近く勤務してきた。中国とイタリアからの報告を目にし、重症の新型コロナウイルス感染症患者が致命的な合併症である急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症した時の治療に備えていた。ARDSは肺の炎症がひどくなり、重要な臓器が徐々に酸素不足に陥る病気だ。ARDSを発症した患者の約3分の1が死亡する。

アシュワース医師はICUでこうした患者の治療に慣れていた。彼の説明によると、肺の中の微細な肺胞が「チーズ」――白血球、粘液、そして死んだ肺の破片――で満たされ、硬直して線維化する。患者は溺れ始める。呼吸を続けるため、アシュワース医師は気道にチューブを挿入し、機械的に肺に空気を送り込む。しかし、ARDS患者の人工呼吸は綱渡りだ。圧力が低すぎると肺は膨らまない。圧力が高すぎると、肺はさらに損傷を受ける可能性がある。

アシュワース医師は、最初のCOVID-19患者に挿管した際に、まさにこの状況を予想していた。ところが驚いたことに、彼らの肺はARDS患者の肺とは全く異なっていた。簡単に伸びてしまい、典型的なARDSの肺を膨らませるのに必要な高圧を必要としなかった。「肺が硬くなることはありました」と彼は言う。「症状がどんどん悪化していく中で、最終的に共通して起こるのが肺の硬化です。肺は硬直し、損傷し、炎症を起こします。しかし、彼らは当初、そのような状態ではありませんでした。」

さらに奇妙なことに、典型的なARDS患者は意識不明になったり呼吸困難に陥ったりすることが多いのに対し、アシュワース医師の病棟にいるCOVID-19患者は比較的正常に見えることが多い。世界中の医師から、赤血球中の酸素レベルが壊滅的に低下しているにもかかわらず、病院に到着した患者は呼吸も正常で、会話も普通にできるという報告がある。この現象は「無症候性低酸素症」と呼ばれる。

新型コロナウイルス感染症は医師たちの予想を覆した。患者はさまざまな合併症に悩まされている。血尿が出たり、胸やけを訴えたり、嗅覚や味覚を失ったりする。北京の病院に入院していた56歳の男性は脳炎を発症し、顔面が痙攣し、しゃっくりが止まらなくなった。エジプトから米国に帰国した71歳の女性は、背中の痛み、嘔吐、血便を呈した。入院4日目にようやく咳が出始め、その後新型コロナウイルス感染症に感染していることが判明した。ニューヨークのマウントサイナイ・ヘルスシステムの脳神経外科医は、突然の脳卒中を起こした5人の患者を治療した。全員が50歳未満で、新型コロナウイルス感染症の症状は軽度か無症状だった。

アシュワース氏は、血栓が体内に充満した患者や、心臓発作、脳卒中、腎不全に陥った患者を目にしてきた。「当時の科学的・政治的議論では、この病気について私たちがほとんど何も知らないという認識が欠如していたと思います」とアシュワース氏は語る。「誰もが『これは単なるARDSで、ウイルス性だ』と言っていましたが、実際には、私たちが患っているのは病気なのです。もし400万人もこの病気に罹っていなければ、それは非常に興味深いものになるでしょう。本当に興味深い病気です。インフルエンザなどの治療に役立つ研究の道筋を切り開いています。この病気は、これまで私たちが考えたこともなかったような様々なことを引き起こします。」

ほとんどの人にとって、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は軽い発熱と乾いた咳といった軽症です。しかし、重症化する少数の患者（感染確定例の約6%）にとっては、恐ろしいほど致命的な病態へと変貌します。英国では、入院患者の3分の1が命を落としています。

この進行期に治療にあたる医師たちにとって、COVID-19は謎に包まれている。肺に予期せぬ損傷を与えるだけでなく、心臓、腸、血管、腎臓、脳にも侵入する可能性がある。「私たちはウイルスという出発点に立ち返り、それが一連​​の様々なプロセスを引き起こすことを認識しました」とアシュワース氏は言う。HIVは複雑な疾患の典型例だと彼は言う。「COVID-19もそう遠くないのです」

アウトブレイクが始まった頃、アリ・レザエイ・ハッダッド氏はロンドンのトゥーティングにあるセントジョージ病院の脳神経外科集中治療室で8ヶ月間の研修を受け、終わりに近づいていた。多くの若い医師と同様に、ハッダッド氏も留任に同意し、彼の集中治療室は、COVID-19患者の波が押し寄せることに備え、わずか1日で空になった。セントジョージ病院は現在、最大500人のCOVID-19患者を受け入れることができるが、ロックダウンのため、その数に達することはなかった。ハッダッド氏は1ヶ月以上にわたりCOVID-19患者の治療に携わってきた。彼は、問題を抱えているのは肺だけではないことを発見した。「少なくとも急性期には、体は他の肺疾患に対するような反応を示しません」と彼は言う。

彼のチームはほぼ即座に腎不全という問題に取り組まなければなりませんでした。武漢で行われた予備調査によると、患者の20%がこの合併症を患っています。新型コロナウイルス感染症で入院した人の半数以上で、尿中に血液またはタンパク質が混入しており、腎障害が示唆されています。急性腎不全を患っている人は、そうでない人に比べて新型コロナウイルス感染症で死亡する可能性が5倍高い可能性があります。患者への挿管自体が腎臓に損傷を与える可能性はありますが、新型コロナウイルス感染症はそれ以上の影響を与えるようです。

「ウイルスが腎臓に直接影響を及ぼすという説もありますが、直接的な証拠はありません」とハッダッド氏は語る。それでも、チームは適応を迫られた。最初の数日間は、患者を「ドライアウト」させようと試みた。簡単に言えば、患者は水分よりも尿を多く排出する必要がある。肺から水分が排出されると、通常は換気が容易になるため、患者には利尿剤が投与される。しかし、腎臓が弱っているためこの治療法は危険であり、ハッダッド氏のチームは断念せざるを得なかった。

この腎機能障害は、さらなる発見につながった。ハッダッド氏は患者を透析装置に接続しなければならなかった。医師が静脈にラインを挿入し、装置が腎臓の血液浄化の働きを担うのだ。しかし、装置は血栓を繰り返し発生させた。濾過中に少しでも血栓ができれば、フィルターと装置の交換が必要になる。同時に、患者の血液検査ではDダイマー（血栓が溶解した後に残る血液中のタンパク質断片）の値が異常に高かった。ハッダッド氏のチームは疑念を抱き、患者の検査を行ったところ、今では新型コロナウイルス感染症のよく知られた指標である、肺と静脈に血栓が点在していることを発見した。

このパターンは世界中で繰り返されています。紫色の発疹、脚の腫れ、カテーテルの詰まりといった症状が報告されています。オランダとフランスの研究では、重症のCOVID-19患者の20～30%に血栓が見られることが示唆されています。ハンブルクの研究グループは12人のCOVID-19患者の剖検を行い、肺や脚の血栓など、血液凝固障害の証拠を発見しました。12例全てにおいて、死因は肺または心臓にありました。

この脅威に対処する一つの方法は、患者に血液凝固阻止薬を大量に投与することです。「私のキャリアは短いものですが、このようなことは見たことがありません。おそらく多くの人が見たことがないと思います」とハッダッド氏は言います。米国心臓病学会誌に掲載された2,700人以上の患者の記録のレビューによると、この治療は最も重篤な患者に効果がある可能性があることが示されています。

多くの患者は依然として回復していません。ロンドン大学クイーンスクエア神経学研究所の研究チームは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が脳内に血栓を形成し、脳卒中を引き起こす可能性があることを示しました。肺に血栓ができると人工呼吸器の効果が薄れ、肺への血流が減少すると人工呼吸器からの酸素が血流に届かなくなります。

こうした不可解な症状に直面し、医師たちは通常とは異なる治療法に頼らざるを得ない。COVID-19患者をうつ伏せにする「プロニング」と呼ばれる方法は、胸のうっ血を軽減する効果があるようだ。この治療法はロジスティックスに非常に適している。通常は意識不明で生命維持装置につながれている患者を仰向けにするには、チーム全体が必要となる。「COVID-19で興味深いのは、患者が他のどの集団よりも圧倒的な恩恵を受けているように見えることです」とアシュワース氏は言う。「COVID-19がもたらす変化は実に劇的です。」

体のある部位の損傷は、別の部位の損傷につながる可能性があります。肺の血栓が心臓に与える副次的なダメージ（心臓は血液を送り出すために自滅的な力で拍動しなければならない）に加え、症例研究では冠動脈の血栓形成が示されています。JAMA Cardiology誌に掲載された論文では、入院患者の約20%に心臓損傷が認められました。武漢で行われた別の研究では、ICUに入院した患者の44%に不整脈が認められました。

これは、心臓病を患う人々がCOVID-19でこれほど頻繁に死亡する理由を説明するかもしれない。英国国家統計局のデータによると、3月にイングランドとウェールズでCOVID-19で死亡した人々の既往症の中で、心臓病が最も多かった。「現時点では全く不明です」と、インペリアル・カレッジ・ロンドンの感染症教授、グラハム・クック氏は述べている。「虚血性心疾患の患者はCOVID-19に感染すると死亡率が高くなることが分かっています。その理由の一部は、冠動脈に小さな血栓があり、それが死因となっている可能性があります。」

クック氏は患者を対象に行った広範な分析で、当初喘息患者は重症化リスクが高いと警告されていたにもかかわらず、慢性肺疾患を患う患者がいかに少なかったかに驚いた。同様の分析では、ニューヨーク州の新型コロナウイルス感染症の致死例のうち、喘息が認められたのはわずか約5%だった。これは、このグループがより熱心に自主隔離を行っていたためかもしれない。「しかし、動脈に根本的な問題がないからかもしれません」とクック氏は言う。

COVID-19は感染者の臓器を破壊しますが、最悪のダメージは感染者自身の体によって引き起こされることもあります。「サイトカインストーム」とは、免疫系の過剰反応です。この名前は、感染に対する反応を調整するために体が放出するタンパク質に由来しています。これらの「サイトカイン」の痕跡は、感染後に血液中で測定することができます。COVID-19のような病原体が体内に侵入すると、サイトカインは免疫細胞を感染部位へと引き寄せ、侵入者を破壊します。この反応は不可欠で、炎症を引き起こし、体が治癒するプロセスとなります。

しかし、一部の患者では、この反応が制御不能に陥り、過剰なサイトカインがその部位に群がり、過剰な免疫細胞がそれに続く。ウイルスと共に、患者は回復するが、その後血圧が低下して死亡するとハッダッド氏は言う。これには若者、特に男性が多く含まれ、BAME（黒人、アメリカ、アメリカ先住民）出身者の割合が不釣り合いに高い。「35歳や40歳の人が亡くなり始める。これは私たちにとって馴染みのない状況でした」と彼は言う。「PPE（個人防護具）の山の横に、死亡診断書を準備していました」。臓器の損傷や過剰な血液凝固は、理論的にはこの反応によって説明できる。

サイトカインストームは新しい現象ではありません。例えば、H5N1型インフルエンザウイルスも、制御不能なサイトカイン反応に起因する高い致死率を示しました。また、サイトカインストームは、若者が感染症を軽症で済ませられる理由の一つかもしれません。若者は免疫系が未発達で、サイトカインの産生量が少ないからです。「サイトカインストームは、数十年前から重症感染症に対する不運ではあるものの、潜在的な反応として認識されてきました。その決定要因は十分に解明されていません」と、オーストラリア王立内科医協会次期会長で呼吸器内科医のジョン・ウィルソン氏は述べています。「コロナウイルス感染症でなぜサイトカインストームが発生するのかは、現在も調査が続いています。また、炎症反応が薬剤で抑制できるかどうかも、まだ調査が進められています。」

この反応は、複数の臓器への損傷を説明できる可能性があります。しかし、それだけではないとアシュワース氏は言います。「これは単なるサイトカインストームではないのではないかと、私は依然として考えています」と彼は言います。「中には肺塞栓症による血栓が肺に流れ込んでいる患者もいるでしょうし、細菌感染も起こしているかもしれません。複数の異なる原因が絡み合っている可能性があると考えています。繰り返しますが、言いたくはありませんが、私たちはまだこれを正しく理解していないのです。」

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の広範な被害のもう一つの理由は、この疾患を引き起こすウイルス、SARS-CoV-2にあるかもしれない。このウイルスは、通常血圧の調節を担うAce-2と呼ばれる特定の受容体に結合してヒト細胞に侵入し、その後自己複製することが分かっている。これらの受容体は、ウイルスが最初に侵入する上気道によく見られるが、肺、心臓、腎臓、腸にも存在する。ウイルスは、この最初の結合からこれらの臓器の受容体へと移動する可能性がある。ランセット誌に掲載された研究によると、血管の内側を覆う内皮細胞にもAce-2受容体があり、ウイルスの攻撃の痕跡が見られた。このプロセスは、過剰な血液凝固、そして高血圧や糖尿病の患者がなぜそのようなリスクにさらされているのかを説明できるかもしれない。

これらの受容体の働きの違いは、COVID-19に対する体の幅広い反応を説明する可能性もある。「Ace-2の発現は組織によって異なり、個人差がある可能性があります」とウィルソン氏は言う。「また、その臓器の特定の基礎疾患によっても異なる可能性があります。」

ACE-2受容体は、ウイルスが脳まで到達するのを助ける可能性がある。患者の脊髄液からSARS-CoV-2ウイルスの痕跡が検出されている。コロナウイルスに感染した患者214人を対象とした研究では、神経症状が患者の36.4%に見られ、重症患者ではさらに多く見られました。脳卒中、発作、味覚や嗅覚の喪失、呼吸や心拍の乱れ、ギラン・バレー症候群（体の免疫系が神経を攻撃する病気）など、COVID-19のより奇妙な症状の一部は、ウイルスが脳を攻撃することで説明できるかもしれません。中国の吉林大学が発表したレビュー記事で、研究者らは、SARS-CoV-2が神経細胞、特に心臓と肺を制御する脳幹である延髄のニューロンに感染した場合、その損傷が「COVID-19患者の急性呼吸不全」の一因となる可能性があると提唱しています。ハダッド氏の患者の中には、挿管に耐えられる鎮静剤から意識を取り戻した後も、自力で呼吸できない人もいた。脳の炎症を引き起こす可能性のあるSARSと同様に、ハダッド氏は、このウイルスが脳のACE2受容体に侵入し、呼吸中枢を機能不全に陥らせると確信している。

クック氏はこの関係性について慎重な見方を示している。「まだ十分なデータを見ていないので、コメントできません」と彼は言う。「可能性は低いと思いますが、ウイルスが脳の低酸素状態を感知する部分に感染し、それが反応を示さない原因になっているという示唆はあります。しかし、私はあまり重視しません。」

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で亡くなった人々の遺体は、なぜこの病気がこれほど猛威を振るうのかを解明する上で重要な手がかりとなる可能性がある。マイケル・オズボーン氏はパンデミックの間、検死解剖を続けてきた。死因が判明している場合は通常、検死は行われないが、ロンドンのインペリアル・カレッジ・トラストのオズボーン氏とチームは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の死因をモデル化し、最善の治療法を見つけようとしている。「同意を得た上で限られた数の検死解剖を行い、大量の組織を採取して送付し、詳細に検査することは非常に価値がある」とオズボーン氏は語る。まだ解明されていないことは多い。オズボーン氏は、脳幹の呼吸センサーが患者の呼吸器系の問題に何らかの影響を与えているかどうかを調べているほか、血液凝固を制御する防御機構である免疫系における「補体の活性化」についても調査している。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は臨床的な観点から奇妙な挙動を示すと認めつつも、病状が悪化した後の彼の視点からは、他の重篤な呼吸器感染症の多くと類似している。肺の中で大きな変化が起こる。これは驚くべきことではないと彼は説明する。死に至る過程では、体が反応できる方法は限られているからだ。「私たちがやっているのは、肺を観察して、これまで見たこともなく、これまで説明されたこともない変化を観察することではないのです」と彼は言う。「私たちが見ているのは、他の様々な疾患で見られる変化のほんの一部なのです」

オズボーン氏は、新型コロナウイルス感染症が人々に及ぼす複雑な影響は、ウイルス自体よりもむしろ私たちの遺伝子に関係しているのではないかと考えている。

「大腸がんに対するあなたの反応は、私に対する反応と違うでしょう。なぜなら、あなたは私とは違う人間だからです」と彼は言う。消費者向け遺伝子検査大手の23andMeは、先月開始した研究を拡大し、病院のデータを分析して、この複雑な症状の解明に役立つ可能性のある遺伝子の違いを特定する予定だ。しかし、現時点では、COVID-19患者がなぜこれほど多様な臨床グループに分類されるのかは不明だと彼は言う。「患者の特異性、遺伝子構成、おそらく他の併存疾患、そして病気の重症度などが関係している可能性が高いのです」と彼は言う。

オズボーン氏にとって、COVID-19は他の呼吸器感染症とは恐ろしい点が一つある。それは、その重症度だ。肺炎のような軽症の感染症では、肺に斑点状の陰影が見られ、患者が生きている間にX線検査で明らかな「すりガラス陰影」が現れる。肺スキャンでは、本来黒く見えるべき部分が白く染みのように映り、空気ではなく「チーズ」のような状態になる。ところが、COVID-19は肺を破壊し、肝臓に近い硬さに変化させる。

この重症度は、COVID-19の治療法がまだ確立されていないという、ありのままの真実を反映しています。医師は人工呼吸器や透析装置を用いて機能不全の臓器を補助することはできますが、ウイルスそのものに対しては無力です。「免疫システムがウイルスへの対処法を見つけるまで、ウイルスは自由に動き回れる状況にあります」とアシュワース氏は言います。そして、免疫システムがウイルスに対処する方法の一つは、COVID-19に感染した細胞、つまり体の一部を破壊することです。」

COVID-19治療への期待は、抗ウイルス薬と抗炎症薬の2つの陣営に分かれている。後者は体の炎症反応を抑えるもので、前者はウイルスそのものに作用する。抗ウイルス薬の中では、製薬大手ギリアド・サイエンシズが開発したレムデシビルが有力候補だ。国立アレルギー・感染症研究所の治験と中国で実施された治験の両方で、これまでのところ結果はまちまちだ。「これは驚くべきことではありません。重症化する頃には、実際にはウイルスが病気を引き起こしているわけではないからです」とクック氏は言う。「その時点ではウイルスの量はおそらくかなり低く、過剰な炎症が病気を引き起こしているのです。ですから、患者が集中治療室に入る頃には抗ウイルス薬があまり効かなくなっていても驚くべきことではありません」。もしより早く薬を投与できれば、より良好な反応が得られるかもしれないが、レムデシビルは静脈に直接注射する必要があるため、早期の投与は難しい。

もう一つのグループの薬は炎症を標的とし、過剰炎症状態を抑制し、炎症による損傷を軽減する。英国の医学誌ランセットに掲載された最近の研究によると、抗炎症薬がこの反応を抑えるのに役立つ可能性がある。クック氏によると、おそらくこれらの薬の中で最も注目を集めているのはトシリズマブで、これは通常関節リウマチの治療に使用される。英国のほぼすべてのNHSトラストが参加した治験が先月実施された。これらの薬はサイトカインストームへの進行を阻止できる可能性がある。効果的な薬が開発されれば、危機的なレベルに達する患者の数を横ばいにすることに役立つだろう。「患者がICUに入る必要があるほど重症化するのを防ぐために、発症7日目頃からこれらの薬で治療できるかもしれません」とクック氏は言う。

しかし、治療法が見つかるまでは、医師や看護師はCOVID-19の残酷な複雑さに対処するための別の方法を見つけなければなりません。「時間をかけて臨床試験を行い、何が効果的で何が有害かを明らかにすることが非常に重要です」とアシュワース氏は言います。「それが、この病気の今後の死亡率や結果に大きな影響を与える可能性があります。」それまでは、COVID-19は私たちが完全に理解していない敵であり続けるでしょう。

ウィル・ベディングフィールドはWIREDのスタッフライターです。彼のツイートは@WillBedingfieldです。

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この記事はWIRED UKで最初に公開されました。