オゼンピックで誰もが体重を減らせるわけではない

ダニエル・ロサスさんは、食生活の改善や運動量の増加など、ありきたりの減量方法をすべて試しましたが、いつも体重は戻ってしまいました。2020年、彼女はオゼンピックに頼ることにしました。当時の体重は225ポンド（約100kg）でした。「成人してからずっと、体重は大きく変動してきました」と、現在36歳のロサスさんは言います。

週1回の薬の注射を3ヶ月続けた結果、体重の約5%、約15ポンド（約6.7kg）が減った。彼女はがっかりした。もっと減ることを期待していたのだ。臨床試験では、患者たちはずっと長い期間をかけて、3倍の体重を減らした。さらに悪いことに、彼女は吐き気と体調不良に悩まされることが多かった。副作用は、少しの体重減少に見合うものではないと考え、薬をやめることにした。

ロサス氏のケースは、新しい抗肥満薬の現実を如実に物語っています。薬は誰にでも同じように効果があるわけではないのです。オゼンピックやウィーゴビーといった商品名で知られるセマグルチドは、臨床試験で約15%の減量効果を示しましたが、マウンジャロやゼップバウンドといった商品名で販売されているチルゼパチドは約20%の減量効果を示しました。しかし、これらはあくまで平均値であり、現実の世界では、薬は厳密に管理された試験で得られる効果と必ずしも同じ効果を示すとは限りません。

「誰もがこれらの薬が魔法の薬だと期待しています」と、ニュージャージー州ハッケンサック大学医療センターの減量・代謝健康センター所長であり、肥満外科部長でもあるハンス・シュミット氏は言う。実際、抗肥満薬に対する反応は人によって様々だ。

多くの人がこれらの薬で驚くほど良好な結果を得ている一方で、一部の患者は新しいGLP-1薬でほとんど体重が減らないか、全く減らないという。GLP-1薬とは、血糖値、食欲、消化の調節に関与するGLP-1と呼ばれる体内で自然に発生するホルモンを模倣することから名付けられた薬である。セマグルチドの試験では、約3分の1の被験者が体重の10%未満しか減らなかった。また、チルゼパチドの研究では、最高用量を投与された被験者の16%が体重の10%未満しか減らなかった。同じ試験で、セマグルチドを投与された被験者の約14%が体重の5%未満しか減らなかった。チルゼパチドの最高用量を投与された被験者では、その数字は9%だった。

これはシュミット氏の診療所で目にしている状況と一致しています。彼によると、患者の約15%はGLP-1阻害薬にあまり反応しないそうです。もちろん、患者が薬を飲み続け、毎週服用を忘れずにいられるかどうかも、その一因です。ロサス氏のように、副作用に耐えられない人もいます。「効果が出ず、副作用が出ているのであれば、薬を飲み続ける意味はありません」とシュミット氏は言います。

しかし、最後までやり遂げた人の中には、それでも体重が減らない人もいます。「10週目ですが、体重は全く減りません」と、ある女性はTikTokで、いわゆる「ノンレスポンダー（治療に反応しない人）」に関する動画に返信しました。「もう1年近く飲んでいますが、たった10ポンド（約4.5kg）しか減りませんでした」と別の女性は言いました。「1月から注射を打っています。今は最高用量を飲んでいますが、全く減りません」と別のコメントには書かれていました。

これらの薬を服用している人の中には、体重が大きく減る人がいる一方で、全く減らない人がいるのはなぜなのか、その理由は明らかではありません。「反応の違いの大部分はまだ解明されていません」と、スコットランドのダンディー大学糖尿病医学教授、ユアン・ピアソン氏は述べています。しかし、患者の転帰を予測する因子はいくつか分かっています。例えば、GLP-1阻害薬を服用している女性は男性よりも体重が減る傾向があります。これは、女性の脂肪分布が男性と異なるためか、あるいは女性の平均体格が小さいため、薬剤への曝露量が多いためと考えられます。

GLP-1阻害薬は当初、血糖値を改善する糖尿病治療薬として承認されましたが、2型糖尿病患者では大幅な体重減少効果が得られにくいとされています。研究者らは、遺伝的要因、マイクロバイオームの変化、そして体重増加を促進する他の薬剤がその原因である可能性を示唆しています。「多くの要因は個人の生理学的・生物学的特性に依存します。1つの薬がすべての人に効果があるとは期待できません」と、ミシガン大学の内分泌学者エイミー・ロスバーグ氏は述べています。

GLP-1阻害薬は、胃の中での食物の移動を遅らせ、脳内の受容体に作用して満腹感を促進することで、体重減少をもたらします。服用者の中には、「フードノイズ」が減ったと報告する人もいます。つまり、食べ物への渇望がなくなり、常に食べ物のことばかり考えることがなくなるのです。その結果、食べる量が減ります。患者は最初は低用量から服用を開始し、毎週徐々に増量していきます。シュミット氏によると、低用量では効果がない人もいますが、薬の量を増やしていくと、最終的には体重減少が見られるようになるそうです。

生活習慣を変えなければ、これらの薬は減量効果が低くなる可能性があります。オゼンピックとウィーゴビを製造するノボ ノルディスク社、およびマウンジャロとゼップバウンドを製造するイーライリリー社は、これらの薬は健康的な食事と運動と併用して使用するべきであることを強調しています。セマグルチドとチルゼパチドの臨床試験では、これらの薬はカロリー制限食と運動量の増加と併用されました。臨床試験は、参加者の綿密な追跡調査と医療提供者による多くのフォローアップ診察を伴うため、薬の有効性に関して最良のシナリオとなることがよくあります。しかし、現実の世界では、患者は減量計画をそれほど熱心に実行したり、医師に定期的に受診したりしないかもしれません。

これらの薬は食欲を抑えるのに役立ちますが、魔法のようにすべての誘惑を消し去るわけではありません。結局のところ、食べ物を食べることには大きな社会的な要素が関わっています。「見た目が良いから、味が良いから、誰かと一緒にいるから、あるいは手に入るから、といった理由で食べるのです」とロスバーグ氏は言います。薬の効果と競合する環境要因や刺激がある人は、そうした要因に悩まされない人ほど体重を減らせないと彼女は主張します。

代謝、つまり食物を分解してエネルギーに変換する方法の違いも影響している可能性があります。年齢やホルモン機能、そして身体活動量も代謝に影響を与える可能性があります。

研究者たちは、遺伝的要因が血糖値の変動性の一部を説明する可能性があるかどうかも調査しています。2022年、ピアソン氏らは、血糖コントロールに関与していると思われるARRB1と呼ばれる遺伝子を特定した論文を発表しました。4,500人以上の成人の遺伝子データを調べた結果、この遺伝子に特定の変異を持つ人は、GLP-1阻害薬を服用しているときに血糖値が低いことがわかりました。

ARRB1遺伝子は、細胞内でGLP-1受容体をリサイクルし、細胞表面に戻す役割を担っています。ピアソン氏によると、これらの変異を持つ人（白人人口の約2～3%、ヒスパニック系人口の約11%）は、インスリン産生膵臓細胞上にこれらの受容体をより多く持っている可能性が高いとのことです。GLP-1薬はこれらの受容体に結合することで作用するため、血糖値の低下が大きいのは、結合活性が高まり、インスリン産生が促進されるからかもしれません。

しかし、ピアソン氏の研究では、遺伝子変異は体重減少とは関連付けられておらず、影響は膵臓に限定されていた可能性が高い。とはいえ、体重減少反応の一部を説明する遺伝的要因が存在する可能性が高いことを示唆している。また、人によって異なる反応を引き起こすのは、1つの遺伝子ではなく、複数の遺伝子の変異である可能性もある。ピアソン氏のグループは現在、モントリオール大学の研究者と共同で、GLP-1薬を服用している患者における遺伝的要因と体重減少について研究している。

GLP-1が効かない人の中には、肥満に別のメカニズムが関与している可能性があると、個人に合わせた減量プランを提供するファウンド社の最高医療責任者で内分泌学者のレカ・クマール氏は述べている。「彼らの体重増加の原因が必ずしもGLP-1経路に関連しているわけではない可能性があります」と彼女は言う。「異なる作用を持つ薬で改善するかもしれません。」

メイヨー・クリニックの研究者たちは、肥満の「表現型」、つまり肥満の背景にある行動的要素に基づいて人々を分類しようと試みている。メイヨーの消化器専門医アンドレス・アコスタ氏とその同僚は、機械学習の手法を用いて、肥満を4つの主要なタイプに分類した。「ハングリー・ブレイン」（満腹感を感じないタイプ）、「ハングリー・ガット」（満腹になるまで食べるが、すぐに再び空腹を感じるタイプ）、「エモーショナル・ハングリー」（感情的な問題に対処するため、あるいは空腹かどうかに関わらず自分へのご褒美として食べるタイプ）、「スローバーン」（カロリーを燃焼する速度が遅いタイプ）である。アコスタ氏の研究では、ハングリー・ガットタイプの人はGLP-1阻害薬によって他のタイプよりも多くの体重が減ることが示された。

効果がみられない患者は、他の治療法を待つ必要はそれほど長くないかもしれません。GLP-1阻害薬はますます効果を高めているようです。セマグルチドはGLP-1受容体のみを標的としますが、新しいチルゼパチドはGLP-1に加えて、別の受容体であるGIPも標的とします。製薬会社は、肥満に関与する複数の受容体を標的とする新薬が減量を促進できるかどうかを研究しています。「これらの腸管ホルモンの組み合わせがより洗練されれば、より多くの患者層で効果が見られるようになるでしょう」とクマール氏は言います。

2024年7月2日午後3時BST更新：Andres Acostaの名前のスペルが修正されました。