新型コロナウイルス感染症生存者の血液が治療法への道筋を示す可能性

1月10日、当時中国で猛威を振るっていた新型コロナウイルス（SARS-CoV-2という名前さえまだ付いていなかった）の遺伝子配列が公開されるやいなや、フロリアン・クラマー氏と彼の研究室は研究に着手した。クラマー氏はマウントサイナイ医科大学のウイルス学者兼ワクチン学者で、ウイルスの仕組みを解明し、人間の免疫系に細菌を認識し撃退する方法を教えることに特化している。

しかし今回、クラマーが探していたのは新型コロナウイルスワクチンの真髄ではなかった。少なくとも、必ずしもそうではない。彼が探していたのは、スパイクと呼ばれるタンパク質を作る遺伝子の配列だった。コロナウイルスは、このタンパク質を棍棒のように外殻から振り回す。これは、細胞に付着して侵入し、細胞をウイルス増殖工場へと変貌させる（そしてその過程で人々を病気にさせる）ための装置の一部である。クラマーは、このスパイクタンパク質を作る細胞を設計し、血液サンプルに注入して、免疫システムのヒーローとも言える抗体が付着するかどうかを調べる計画だった。つまり、クラマーは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の血液検査キットを開発していたのだ。

この種の「血清学的検査」は、この病気の初の本格的な治療法につながる可能性がある。このアイデアは「回復期血清」または「回復期血漿」と呼ばれ、病気から回復した人の血液を用いて、まだ病気にかかっている人を治療するという、100年前からあるアイデアだ。病気を生き延びた人は、その病原体に対する抗体を血液中に保持している。つまり「血清変換」したのだ。つまり、血液と免疫系が変化したものである。「現在、血清変換した人を見つけ出し、その血清、つまり血漿を重症患者の治療に利用する取り組みがいくつか行われている。これは中国で既に行われており、中国はイタリアにも血清を送った」とクラマー氏は言う。しかし、これを正しく行うには、血清変換した人が誰で、どれだけの抗体を持っているかを知る必要がある。つまり、検査が必要なのだ。

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これまで供給が不足していた鼻腔スワブ検査は、ウイルスに感染しているかどうかを判断できます。血液検査では、少なくとも感染がかなり進行し免疫システムが働き始めるまでは判断できません。しかし、血液検査は、すでに感染して回復した人かどうかは判断できます。（だからこそ、疫学者たちは血液検査の普及を強く望んでいます。世界中の感染者の総数をより正確に把握できるからです。）また、血液検査は、たとえ症状が全く出ていない場合でも有効です。「無症状感染や軽症で感染しても検出されない人もいますが、多くの場合、免疫を獲得します」とクラマー氏は言います。「医療従事者がいて、すでに免疫を持っているかどうか検査できれば、COVID-19患者への対応に戦略的に活用できます。（…）また、国民の中から免疫を獲得し、安全に職場復帰できる人を見つけるためにスクリーニングを行うことも検討できます。」

検査の実施は比較的容易だった。クラマーの研究室は3月18日に、その手法をプレプリント（査読なしだが、誰でも試せるもの）として公開した。3日以内に、世界中の50の研究室から、クラマーがスパイクタンパク質の作製に使用したウイルスRNA断片とスパイクタンパク質自体のサンプルの提供を要請され、クラマーはそれを発送した。この問題に取り組んでいた全員が、検査が進行中であること、中国の研究者は血清学的検査を行っていたもののデータを公開していなかったこと、そしてシンガポールは検査方法を用いていたもののレシピを公開していなかったことを知っていた。クラマーの研究室の手法が公開された今、困難な作業が始まることができた。

イラスト付き女性、吹き出し、ウイルス細胞

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クラマー氏がスパイクタンパク質を合成している間、100人以上の科学者からなる連合が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に回復期患者の血漿を利用するために、全国各地で集結していた。これはワクチンや抗生物質が登場する以前から存在する治療法であり、今、感染者数が急増し、自然免疫も治療薬もない状況下で、医療従事者が待ち望んでいた一時的な解決策となるかもしれない。

2月27日、中国の研究者らがランセット感染症誌に短い論文を発表し、エボラ出血熱やSARS、MERS、H1N1インフルエンザといった過去の呼吸器ウイルスの治療に回復期血漿が有効であったことを示す証拠をいくつか挙げた。同日、ジョンズ・ホプキンス大学公衆衛生大学院の感染症専門家、アルトゥーロ・カサデヴァル氏はウォール・ストリート・ジャーナル紙に、1930年代に麻疹の治療に用いられた当時「回復期血清」と呼ばれていたものに関する論説を掲載した。回復した人の血液を採取し、赤血球を凝固させて除去し、残った「血清」を病気の初期段階の人に輸血する（血液型を一致させる必要がある）。この方法は症状を緩和し、命を救う可能性があるだけでなく、薬とワクチンの中間のような免疫獲得を加速させる。麻疹に加えて、ポリオ、おたふく風邪、さらには 1918 年のインフルエンザの大流行にも使用されました。

「血清が使われていた当時は、抗体に対する理解が今ほど深くはありませんでした。抗体の精製方法も当時とは全く異なっていたのです」と、アルベルト・アインシュタイン医科大学およびモンテフィオーレ医療センター感染症部門長で、新型コロナウイルス感染症への血漿使用をいち早く提唱した一人、リーゼ＝アン・ピロフスキー氏は語る。彼女はまた、このアプローチを同じく提唱するカサデヴァル氏の長年の同僚でもある。「私たちは今、この危機に直面しています。100年前に使われていたものが、今私たちを救ってくれる可能性がある。これは本当に素晴らしいことだと思います」と彼女は続ける。

カサデヴァル氏の論説記事は、感染症専門家や他の科学者たちの関心を再び呼び起こした。同僚たちは彼に連絡を取り始め、このアイデアをプロジェクト化したいと申し出た。カサデヴァル氏とピロフスキー氏は既に、このプロジェクトに向けて「回復期血清を用いたCOVID-19封じ込め」という論文をJournal of Clinical Investigation誌に執筆中だった。それ以来、この緩やかなグループはおそらく100人ほどの研究者にまで拡大した。カサデヴァル氏はその後、COVID-19回復期血漿プロジェクトは米国科学・工学・医学アカデミーの支援も受けているとツイートしている。

彼らのアイデアはシンプルだ。新型コロナウイルス感染症の初期症状を持つ人々に血清抗体を投与する「コンパッショネート・ユース」について、研究と議論を同時に展開することだ。コンパッショネート・ユースとは、食品医薬品局（FDA）が実験的治療の実施を特別に許可する用語で、通常は死の危険が差し迫っている人や、治癒やより良い治療法が存在しない病気の人に対して適用される。今回のケースでは、医師が何十年も血漿を用いてきたのと同じように、回復期血漿を新型コロナウイルス感染症患者に投与する。救急室にいる患者が集中治療室に運ばれ、人工呼吸器を装着する事態を避けることが目的だ。

第二の可能性として、研究者たちは曝露後予防法の試験を試みるでしょう。医療従事者など、ウイルスに曝露する可能性のある人々に抗体を投与し、外来抗体が体内に留まる限り免疫を誘導します。この「受動免疫」はワクチン接種のように永続的ではありませんが、医療従事者の健康と職場環境の維持に貢献する可能性があります。

「そして、3つ目の潜在的な活用方法として、重症患者にヘイルメリー法を適用するという方法があります」と、メイヨー・クリニックの生理学者で、このグループの主催者の一人であるマイケル・ジョイナー氏は言う。この方法が本当に有効かどうかはまだ誰にも分からない。しかし、ジョイナー氏は試してみる価値のある選択肢だと述べている。「このような緊急事態では、善の敵の方が善なのです」。ジョイナー氏は感染症の専門家ではなく、体内での酸素の動きを研究する生理学者だ。しかし、彼は人脈作りに長けており、パンデミックと闘う科学者たちの結集に加わりたいと考えていた。

これらすべてを軌道に乗せるのは容易ではないだろう。連合は米国全土の研究者――臨床医や研究者――を巻き込むまでに成長し、全員が定期的な電話会議やメールのやり取りを通じて、必要な情報を提示している。「私たちが話しているのは、豊富な専門知識と深い知識を持つ国内トップクラスの機関、そしてこれらのプロトコルを適応させられる真のコンテンツ専門家を抱える多くの機関です」とジョイナー氏は言う。「ウイルス学、輸血医学、臨床試験の設計、規制支援、そしてコミュニケーション。これらはすべて、順番にではなく、並行して構築していく必要があります。」

免疫学に基づく血液検査が最初のステップです。もちろん、人の血液がウイルスをどの程度中和するかを調べるより簡単な検査でも、最終的には同様のデータが得られますが、3日以上かかる場合があります。また、活性ウイルスを使用する必要があるため、バイオセーフティレベル3の検査施設と、活性ウイルス検体を配布しているCDCの許可が必要です。一方、酵素結合免疫システムアッセイ（ELISA）に基づく血液検査は、タンパク質さえあれば、ほぼどの生化学検査施設でも実施できます。「適切に設定すれば、比較的ハイスループットです」とクラマー氏は言います。「1人の検査員で週に数千人の検査が可能で、複数の検査員が並行して検査することも可能です。」

この検査は、血漿ドナーとして適した人物、つまり十分な抗体価（力価）を持つ人物かどうかを判定するものです。（感染から回復してから何日後に血液が十分な力価に達するかはまだ明らかではありません。）「このウイルスの場合、発症から数えて7日から14日で抗体価が上昇し始めます」と、ワシントン大学医学部の感染症研究者で、連合メンバーでもあるジェフリー・ヘンダーソン氏は述べています。「その後、抗体がどれくらい持続するかは不明です。高濃度の状態でしばらく持続することもありますし、一時的に上昇して再び低下することもあります。」

もう一つの複雑な部分は、人々から血液を採取し、検査し、血漿を調製し、投与するすべての作業の承認を得ると同時に、そのプロセスがどれほどうまく機能するかを研究することです。米国で感染から回復した人が十分に増えれば、研究者たちは皆、彼らの血液を採取し、使用可能な製品にする最良の方法を学ばなければなりません。そのためには、研究者、臨床医、そして血液バンクや研究所の運営者の間で、異例のレベルの協力が求められます。月曜日の記者会見で、ホワイトハウスのコロナウイルス対策本部で対応コーディネーターを務めるデボラ・バークス氏は、FDAが血清学的検査を評価中で、数週間以内に準備が整う予定だと述べました。「まるで、緊急のニーズがある中で、古い技術が現代の規制の重荷に直面しているようなものです」とヘンダーソン氏は言います。

火曜日、FDAは新薬臨床試験開始の第一歩となる治験薬承認を出した。これにより、血漿の人道的使用が可能となり、ニューヨークの病院では臨床試験が開始される予定だ。試験では、一部の患者に高力価の治療用血漿を、他の患者には対照として通常の血漿を投与する。「私たちは、回復期血清を採取し、科学的に妥当な方法で、管理された方法で、可能な限り安全に患者に投与できるよう、この対応全体を調整したいのです」とジョイナー氏は語る。クラマー氏の方法よりも優れたELISAベースの検査法が見つかるかもしれないし、あるいは複数の検査法が見つかるかもしれない。また、中国の研究者らは、血漿の採取と投与に関する手順上の疑問のいくつかをすでに解決している可能性もある。研究グループは、中国の研究者が使用しているプロトコルの翻訳にも取り組んでいる。

彼らの緊急性は明白だ。米国の医療従事者や疾病研究者の多くは、現在ニューヨーク市の病院を圧倒しかねない新型コロナウイルス感染症患者の波は、今後すべての都市に起こるであろう事態の前兆だと考えている。ソーシャルディスタンスや屋内退避措置は、人と人との接触を減らし、新型コロナウイルス感染症の蔓延を遅らせるために策定されているが、こうした対策は人々が退避を始めてから2週間ほど経たないと効果を発揮しない。患者が入院すると、医師や看護師は、既に不足している人工呼吸器以外に提供できるものがないのではないかと懸念する。どんな治療法でも命綱に見えるだろう。これが、ペトリ皿や小規模で検出力の低い研究において新型コロナウイルスへの効果を示した抗マラリア薬クロロキンが、これほどまでに注目を集めている理由の一つだ。

血漿が効果を発揮するかどうか？「致死率は下がり、うまくいけば感染者数を減らせる状況になるでしょう。そしてワクチンか何か他の製品が登場し、集団免疫を獲得できるでしょう」とジョイナー氏は言う。「バイオテクノロジーの援軍が到着するまで、私たちはただ持ちこたえようとしているだけです。」

このバイオテクノロジーの援軍は、新型コロナウイルス感染症の血液検査の全く別の対象者だ。

スパイクタンパク質に反応する特異的抗体は、免疫学者に、この病気が体の防御機構を突破する仕組みを解明する手がかりとなるかもしれません。これは基礎科学にとって有益です。また、回復期血漿を用いた免疫学的ショットガンアプローチを、レーザーガンに変えるという、異なる種類の治療法の研究にも役立ちます。

血漿を使うのは、場当たり的なアプローチだ。血漿カクテルには、その人がこれまで遭遇したあらゆる病原体に対する抗体が含まれることになる。これは、ドナーが地球上の微生物叢を辿ってきた過程を逆順に再現したものである。免疫学の用語で言えば、この混合物はポリクローナル（多クローン性）である。つまり、それぞれが少しずつ異なる役割を持つ、病原体と闘う魚でいっぱいの海のようなものだ。中には、病原体表面の異なるタンパク質を標的にして直接攻撃するものもいるだろう。また、他の免疫細胞と対話し、ウイルスだけでなく、感染してボーグのようなウイルス集団に同化した細胞も破壊する戦略を立てるものもいるだろう。病人に輸血された血漿は、その汎用性が薄れてしまう。あらゆる病原体と闘うため、狙っている特定の病気に対しては、それほど強力な攻撃を仕掛けられないかもしれない。

むしろ、特定の病気に特化できる治療法があれば素晴らしいでしょう。理想的には、献血者の列を延々と必要とせず、血液製剤を投与することに伴うリスクもない治療法です。そのためには、モノクローナル抗体が必要です。これは、特定の病気を標的とした抗体の合成版です。

モノクローナル抗体は作製が容易ではありませんが、効果を発揮すればまさに万能薬です。現在、感染症とがん治療の分野で注目を浴びています。エボラ出血熱の最前線治療薬であるZmappは、動物モデルまたは過去に感染したヒトから抽出した抗体に基づいています。FDAは、ループス、クローン病、喘息、がん、その他いくつかの疾患に対して、80種類以上のモノクローナル抗体薬を承認しています。

これらの薬の開発プロセスは、血清学的検査から始まります。「血清学的検査では、対象となる疾患に対する抗体を検出することを確認するだけです」と、アルバート・アインシュタイン医科大学のウイルス学者で、SARS-CoV-2のモノクローナル抗体の研究を行っているカーティック・チャンドラン氏は述べています。「治療用の抗体を作る場合も、同じライブラリーから始めますが、その感染症の患者の治療に役立つ抗体が必要です。私たちはかつてそれを『魔法のユニコーン抗体』と呼んでいました。」

しかし、SARS-CoV-2の場合、クラマー氏の検査で特定されたスパイクタンパク質を攻撃する抗体も、モノクローナル抗体療法の候補となる可能性が高いようです。チャンドラン氏の研究グループは、これらのスパイクハンターを作る免疫細胞、いわゆるメモリーB細胞を捕捉することを目指しています。

基礎免疫学が完成すれば、チャンドラン氏のような研究者たちは候補抗体の遺伝子配列の取得に奔走するだろう。彼らは実際にそれらの配列を最適化し、ヒトでより効果的に作用するように改良し、その配列を他の細胞（通常は酵母）に組み込んで、バイオリアクターと呼ばれる巨大なタンクで抗体を生産する。これこそが、プラズマ連合が実現を目指しているバイオテクノロジーだ。「クローン細胞株を作製し、抗体を生産する単一細胞、つまり適切な抗体であり、大量生産に適した細胞を特定するには時間がかかり、ヒトでの使用に特化した方法で行う必要がある」とチャンドラン氏は言う。「その後、抗体を精製し、それを大規模に行う必要がある。これには、プロセスに様々な影響が伴う」

20年前ほど難しくはありません。他の疾患に対するモノクローナル抗体の数十年にわたる経験により、科学者は少なくとも何が分かっていないのかは分かっています。様々なアプローチのパイプラインはまだ始まったばかりですが、充実しています。生の遺伝物質を筋細胞に注入し、患者自身の体をバイオリアクターに変えるという、多くの研究室からのアイデアさえも含まれています。遺伝子を細胞に導入して機能させるのは困難ですが、このアプローチはモノクローナル抗体の開発コストを削減し、薬剤の投与を容易にする可能性があります。マウスのエボラ出血熱にも効果があったようです。

モノクローナル抗体の探索は、当面の間、血漿の使用を妨げるものではありません。「血漿輸血法の利点は、はるかに迅速であることです。患者から採取した血漿を別の患者に輸血するまで、わずか数週間で可能です」とチャンドラン氏は言います。「モノクローナル抗体の選別プロセスと大量生産には数ヶ月かかります。ですから、どちらか一方を選ぶのではなく、互いに補完し合う関係にあります。短期的なつなぎの解決策が必要なのです。」

その応急処置は血液検査から始まります。一見単純なことですが、新型コロナウイルス感染症のパンデミックに対する対応の中核を成すものです。

FDA による試験の承認とニューヨーク州による試験開始の発表を反映するため、2020 年 3 月 24 日午後 6 時 (太平洋標準時) に更新されました。

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