重要な新薬が登場する――農業が先に実現しなければ

オランダ南東部に位置する広大な病院、ラドバウド大学医療センターの集中治療室で、ポール・フェルヴァイは不安を抱えていた。医師であり科学者でもあるフェルヴァイは、重症患者の治療には慣れていた。医学微生物学の教授として、彼の任務は、深刻な病原体を特定し、適切な治療を処方することだった。

あるグループの患者は、ICUでよく見られるような重篤な疾患を抱えていました。血液がん、免疫疾患、末期肺疾患などです。しかし、それらに加えて、彼らは皆、急速に増殖し、生命を脅かす アスペルギルス・フミガーツスと呼ばれる環境性真菌の侵襲に苦しんでいました。かつては、アゾール系薬剤が アスペルギルス感染症を確実に治癒していましたが、この真菌感染症は奇妙なことに薬剤耐性を持っていました。6人に5人の患者が死にかけていたのです。

これらの死は悲劇的であったが、同時に奇妙なものだった。患者が長期間服用した薬剤に対して、微生物が耐性を獲得することはよくあることだ。しかし、これらの患者にはアゾール系薬剤が処方されていなかった。感染した時点で既に真菌は耐性を持っていたのだ。フェルヴァイは研究室で、ある説明を思いついた。彼らの アスペルギルスには、微生物学者として数十年にわたり見たことのないような、新たな変異が見られたのだ。オランダの公衆衛生システムの助けを借り、彼は自身の病院以外にも目を向けた。そして、全国の重症患者に全く同じパターンが見られることを発見した。それは、12の集中治療室に散らばる、認識されていないアウトブレイクだった。

フェルヴァイは、単一の病院が原因となるはずがないと悟った。医療システムの外に、オランダ全土に存在し、処方薬と同じくらいの変異圧力を及ぼす何かがあるはずだ。他の研究者の協力を得て、彼はそれを特定した。それは、アゾール系薬剤と機能的に同一で、食品や花卉栽培に不可欠な農薬の一種だった。チューリップで有名なオランダは、世界有数の花卉生産国である。オランダの農家は、自国の植物を病気から守る一方で、知らず知らずのうちに近隣住民の健康を危険にさらしていたのだ。

「私たちは、こうした超耐性菌が出現できるニッチな環境を作り出したのです」とフェルウェイ氏は言う。

この認識は10年以上前に起こった。医学のごく一部の分野ではよく知られていたものの、その外ではほとんど報道されていなかった出来事だった。それ以来、この耐性パターンは米国や英国を含む40カ国以上に広がり、アゾール耐性 アスペルギルスに感染した患者の5人に3人が死亡している。疾患専門家と植物病理学者は、医学と農業におけるアゾールの同時発展は一時的なものだったと期待していた。互いの研究に目を光らせていれば、このようなことは二度と起こらないだろうと彼らは考えていた。

ところが、現実はそうではありません。専門家たちは今、農薬化学が再び類似の化合物を初めて使用したことで、医学が極めて必要な新薬を失う危険にさらされているのではないかと懸念しています。 

迫り来る対立は、真菌を殺すための新しいメカニズムを共有する2つの化合物（一つは医薬品、もう一つは農薬）の出現に端を発している。一つはヒト臨床試験中の薬剤「オロロフィム」、もう一つは昨年米国環境保護庁（EPA）に登録された殺菌剤「イプフルフェノキン（商品名キノプロール）」である。ニッソー・アメリカ社が製造するイプフルフェノキンは、アーモンド、リンゴ、ナシといった重要な樹木作物の病害対策を目的としている。一方、英国企業F2G社が開発したオロロフィムは、 アスペルギルス症 と谷熱の新たな治療薬として切望されている。谷熱は米国で毎年最大15万人が罹患しており、特にアーモンドの栽培地であるカリフォルニア州で発生密度が高い。

問題の核心はここにあります。医療と農業はどちらも真菌を駆除する新しい方法を必要としていますが、新しい殺虫剤が導入されるとすぐに、真菌は自らを守るために適応してしまいます。どんな新しい化合物も、自らの陳腐化と競争しており、最初に導入した分野が最大の利益を得ることになります。現時点では、リスクを評価したり優先順位を設定したりできる連邦機関や国際機関は存在しません。

既存の関係機関はまだ公式に懸念を表明していない。しかし、この殺菌剤が医薬品に干渉する可能性については、昨年夏に米国科学・工学・医学アカデミーで開催された会議で議論された。米国疾病予防管理センター（CDC）の職員は、フェルヴァイ氏を含む欧州の研究者らと共に、クリスマス直前に発表された論文の中で、慎重に懸念を表明し、国際的な協力を求めた。「これは米国だけの問題ではありません」と、論文の著者の一人で医師でありCDCの真菌性疾患担当責任者でもあるトム・チラー氏は述べている。「必要なのは、（企業が）申請を提出する際に『公衆衛生局に相談しよう』という問いかけを起こせるような、ある種の標準的な業務手順です」と彼は指摘する。

最初に 言っておきたいのは、 「The Last of Us」というストリーマーとゲームのおかげで、人間の真菌性疾患は恐ろしいと同時に、空想的なもののようにも見えたということです。しかし、真菌性疾患は確かに存在し、その統計は 恐ろしいものです。世界中で毎年少なくとも3億人が真菌性疾患に罹患し、そのうち150万人が死亡しています。これはマラリアや結核による死亡者数と同数です。CDCの研究者は2019年、真菌感染症によって毎年7万5000人以上のアメリカ人が入院し、医療費は72億ドルに上ると推定しました。 

2022年末、世界保健機関（WHO）は初めて、優先すべき真菌性病原体のリストを発表し、気候温暖化に伴い真菌感染症の発生率と範囲が拡大すると警告しました。また、CDC（米国疾病対策センター）は3月、 スーパーバグのような行動をとる酵母菌であるカンジダ・オーリスの症例が、2020年から2021年にかけて米国の病院で3倍に増加したことを明らかにしました。

こうした疾病負担に対して、医学は驚くほど力を発揮できない。抗生物質や抗ウイルス薬は数十種類存在するが、真菌に対する薬はほんの一握りしかない。米国食品医薬品局（FDA）は2002年以来、侵襲性真菌感染症の治療薬の新薬を承認していない。

抗真菌薬の開発が難しいことが主な理由です。細胞レベルでは真菌は人間に非常に似ているため、真菌を殺し、人間を殺さない薬を開発することは化学の偉業と言えるでしょう。この類似性のため、真菌薬は低用量でも毒性を示すことがあります。最も古くから使用されている薬の一つであるアムホテリシンBは、震えや発熱を引き起こすことから、専門家の間では「シェイク・アンド・ベイク」と呼ばれています。

医師たちは解決策を必要としている。「何らかの理由で難治性の患者さんがいます。効くはずの薬を投与しても効かないのです」と、カリフォルニア大学デービス校医学部の医師兼教授で、侵襲性真菌感染症を専門とするジョージ・トンプソン氏は言う。「適切な薬を投与しても、どうしても耐えられない患者さんもいます。また、現時点で有効な治療法がない真菌性病原体もあります。そうした患者さんの中には、私たちが何をしても効果がない人もいます。」

医師たちは、真菌治療薬の新しいクラスであるオロロフィム（専門的にはDHODH阻害剤）に熱心に期待を寄せてきました。「新しいクラス」という言葉が重要なのは、真菌がこれまで経験したことのない新しい分子メカニズムを指しているからです。オロロフィムは10年以上開発が進められ、現在第2相試験が進行中です。FDAは、オロロフィムが重要なアンメットニーズを満たすことから、開発を迅速に進めるため「画期的治療薬」に指定しました。 

しかし昨夏、全米科学アカデミーの会議に先立つメールでのやり取りの中で、オロロフィムのスポンサーは、自社の薬剤が米国で展開予定のDHODH阻害剤としては初めてではないことを知りました。同じ分子経路に作用するイプフルフェノキンが、EPA（環境保護庁）の同様の規制手続きを経て承認されたばかりでした。これが開発陣の間で懸念を引き起こしました。農業用バージョンが先に導入されれば、オロロフィムの有効性は発売前に脅かされる可能性があるからです。「真菌にはヒト細胞と同じ細胞内標的が数多く存在するため、医薬品化可能でヒトに重大な毒性を及ぼさない標的を見つけるのは非常に困難です」と、F2Gのグローバル医療担当責任者であるエマ・ハーベイは述べています。「私たちはそれを成し遂げたと思っています。ですから今、農業用殺菌剤が同じ酵素を標的としていることが判明し、私たちは深刻な懸念を抱いています。」

人間が抗真菌化合物を必要とするのと同じくらい、植物もそれらを必要としています。実際、影響を受ける生物の数だけを見ると、植物の方がそれらを必要としているかもしれません。植物病の80%は真菌によって引き起こされます。19世紀のアイルランドのジャガイモ飢饉、20世紀のアメリカのクリ疫病とオランダニレ病の流行、グロスミシェルバナナから現代のキャベンディッシュバナナへの世界的な転換、世界のコーヒー産業が南アジアで始まったにもかかわらず、現在では南米に定着しているという事実など、これらはすべて真菌によるパンデミックの結果でした。そしてパンデミックの波と波の間には、小麦、カカオ、ナシ、ブドウ、トマトなど、あらゆる種類の植物の生産者が、真菌性疾患との根深い小規模な戦いを繰り広げています。

「真菌が植物に及ぼすダメージの大きさから、殺菌剤がなければ世界中で作物の収穫量が20%減少すると推定されています」と、ジョージア大学の植物病理学者で真菌学教授のマリン・タルボット・ブリューワー氏は述べています。「真菌は単に食料の供給量に影響を与えるだけでなく、一部の真菌はマイコトキシンを生成するため、食料の質にも影響を与える可能性があります。」

そうした観点から見ると、新たな植物殺菌剤の開発は歓迎すべきものである。イプフルフェノキンの製造元であるニッソーは、EPAに提出した書類の中で、この化合物は「斬新で、まだ明確に定義されていない」殺菌方法を提供するため、植物の菌類の増殖を一時的に抑制できる可能性があると述べた。 

日本曹達株式会社の子会社であるこのメーカーの担当者は、インタビューを拒否した。「当社の技術について話すことは当社の企業方針です」と、ニッソー・アメリカの農薬部門責任者であるシェーン・バーニー氏はWIREDの取材にメールで答えた。 

この化合物に関する詳細情報を得るために、彼はWIREDに、同社が2020年に登録（EPAにおける承認に相当）を申請した際にEPAに提出した書類を示した。これらの公開文書には、殺菌剤の散布方法、散布後に残留する可能性のある残留量の規定、そしてこの殺菌剤が他の植物、花粉媒介者、鳥類に対する毒性試験に合格したことが記載されている。人体への影響については、この化合物が職場や家庭での曝露、そして食品や飲料水を介した曝露に関する毒性評価に合格したことが文書で確認されている。EPAはこれらすべてを適切と評価し、2022年3月にイプフルフェノキンを登録した。カリフォルニア州も同時期にこの化合物を登録した（WIREDは、栽培業者がすでにこの化合物を散布しているかどうかを確認できなかった）。 

EPAに提出された評価では、 殺菌剤が直接的なリスクではなく、間接的なリスクをもたらす可能性があるかどうかの評価は行われていませんでした。つまり、イプフルフェノキンへの曝露が人に害を及ぼす可能性があるかどうかは問われましたが、曝露がその後人の健康を脅かす可能性のある他の生物に影響を与えるかどうかは問われていませんでした。これは、規制当局が要求した内容と、企業が提供した内容との間に乖離があることを示しています。これは、アゾール系殺菌剤と アスペルギルスの場合にもまさに起こったことであり、公衆衛生専門家が歴史が繰り返される可能性を懸念する理由でもあります。

EPA職員はWIREDに対し、メールでこの事実を認めた。「EPAは、確立されたリスク評価手順を用いて、殺菌剤やその他の殺虫剤が人体や環境に及ぼす健康リスクと環境リスクを評価し、それらが人体や環境に不当な悪影響を及ぼすかどうかを判断しています」とEPAの広報担当者は述べている。「EPAは、イプフルフェノキンが開発中または現在人体に使用されている薬剤と作用機序を共有しているかどうかの確認を企業に求めていません。」

広報担当者は、当局がこの競合を認識したのは薬剤が登録された後だったと付け加えた。2022年3月、殺菌剤業界が設立したボランティア団体「殺菌剤耐性対策委員会（FRAC）」は、新規化合物の通常の評価と同様に、イプフルフェノキンを評価した。（同団体は、耐性の発現を遅らせることができればできるほど、業界の製品の商業寿命が長くなるという、賢明な自己利益に基づいて評価を行っている。）FRACはイプフルフェノキンをDHODH阻害剤に分類した。これは、オロロフィムと同じ作用機序を持つことを意味する。また、FRACは、この殺菌剤が植物病原菌に耐性を誘発するリスクを「中程度から高い」と判断した。

EPAの広報担当者は、当局職員がこの類似性を認識していたかどうか尋ねられたが、認識していなかったと答えた。「EPAは、農薬登録が発行されてから数ヶ月後までこのことを認識していませんでした」と広報担当者は述べている。「EPAの知る限り、申請者は登録手続き中にイプフルフェノキンの作用機序について虚偽の説明を行っていません。申請者は、当時把握していた知識をEPAに提供しました。」

次に何が起こるかは不明です。その理由の一つは、研究者たちはイプフルフェノキンを圃場に散布した後に菌類に耐性が出現するかどうかを確認し、それがオロロフィムへの交差耐性を生み出すかどうかを評価する必要があるからです。研究者たちの知る限り、耐性はまだ存在しません。「菌類にオロロフィムに対する既存の耐性が見られなかったことは非常に幸運でした」と、F2Gの最高医療責任者であり、医師で長年医薬品開発者として活躍するジョン・レックス氏は述べています。「私たちは1,000株の分離株データベースを保有していますが、既存の耐性は確認されていません。」 

しかし、F2Gの科学者たちが行った研究は、1月に臨床検査基準研究所（CLSI）に一部発表されたもので、 アスペルギルスをイプフルフェノキンに曝露すると耐性の発達が始まる可能性があることを示している。「実験的には、試験管内で耐性を示唆する遺伝子の変化が誘導されました」とハーベイ氏は述べる。「それが臨床的に耐性につながるかどうかは不明です」（この研究はまだ査読を受けていない）。

医療と農業が共に利用したいメカニズムに関して、両者の優先順位をどのように決定するかという問題は、新たな対立が迫っているため、喫緊の課題となっている。F2Gの科学者たちは、FMC社が水田の雑草対策として開発し、市場投入が間近に迫っている新除草剤、テトフルピロリメトが、イプフルフェノキンと同様の分子メカニズムを利用していると考えている（同社はコメント要請に応じなかった）。また、アグロカネショウ社が近々発売する殺菌剤アミノピリフェンと、ファイザー社が現在治験中のヒト用医薬品ホスマノゲピックスは、GWT1と呼ばれる酵素の阻害という、異なる新しい分子メカニズムを共有している。一方、イプフルフェノキンはカナダで承認されており、オーストラリアとヨーロッパでも承認申請中である。

農業用化合物が市場に登場した途端、その熱狂をコントロールすることがいかに困難であるかは、世界が既に経験している。アゾール系殺菌剤は非常に効果的だったため、農業用途にとどまらず、現在では塗料、建築資材、プラスチックなど、驚くほど多様な消費財に配合されている。これが、アゾール耐性が急速に拡大した理由の一つと言えるかもしれない。米国だけでも、CDC（疾病対策センター）の推定によると、アゾールの使用量は2013年から2016年の間に400%以上増加し、増加を続けている。

こうした懸念の根底には、極めて重要な疑問が潜んでいます。リスク評価はどの程度広範かつ深く行うべきなのでしょうか？ 環境中、腐敗した植物質や土壌中に生息しているにも かかわらず、アスペルギルスや谷熱菌の コクシジオイデスは植物病原体ではありません。また、オロロフィムは市場に出回っておらず、学術論文や学会発表で言及されているものの、FDAの承認は受けていません。登録手続きを利用してこれらについて問うことは、EPAの管轄範囲を超えていたでしょう。

しかし、政府の他の部署では、医薬品の予期せぬ影響を調査するためのモデルが既に存在しています。FDAの新しい規則「ガイダンス152」は、新しい動物用抗生物質の評価におけるFDAの権限を拡大する可能性があります。これまでFDAは、新薬が動物にとって安全かつ有効かどうかしか評価できませんでした。現在草案段階でパブリックコメントを募集しているこの新しいガイダンスでは、FDAは、これらの新しい動物用医薬品が人の健康を脅かす耐性菌を生み出すかどうかも調査できるようになります。

EPAの広報担当者は書面によるコメントの中で、イプフルフェノキンとオロロフィムの潜在的な競合について、EPAが調査方法を検討していることを確認した。「EPA、CDC、FDA、そして米国農務省は、未承認製品に関する情報を相互に共有するためのメカニズムを開発中です」と、広報担当者はWIREDの取材にメールで回答した。「例えば、医学的に重要な抗真菌薬が抗真菌性殺虫剤と特性を共有している場合、EPAによる殺虫剤の効能分析、ひいては殺虫剤の登録が『不当な副作用がない』という（法的）基準を満たしているかどうかの判断に影響を与える可能性があります。」 

研究者にとって、こうした連携は早ければ早いほど良い。「私の目標は、殺菌剤の承認を阻止することではありません」とCDCのチラー氏は言う。「ここでの私の目標は、少し立ち止まって、『これから何に取り組むのかを、透明性とオープン性を持って理解しよう』と言うことです。そうすれば、臨床医である私たちは結果を予測でき、不意を突かれるようなことがなくなります。」