人間の脳にもマイクロバイオームはあるのでしょうか?

この物語 のオリジナル版はQuanta Magazineに掲載されました。

細菌は私たちの体内、周囲、そして至る所に存在しています。深海の熱水噴出孔から雲の上の高いところ、そして耳、口、鼻、そして腸の隙間まで、地球上のほぼあらゆる場所で繁殖しています。しかし、科学者たちは長い間、細菌は人間の脳内では生存できないと考えてきました。強力な血液脳関門が脳を外部からの侵入者からほぼ完全に守っていると考えられています。しかし、健康な人間の脳には独自のマイクロバイオームが存在しないと確信できるのでしょうか？

過去10年間、初期の研究では矛盾する証拠が提示されてきました。微生物の生息可能性を研究するために使用できる、健康で汚染されていないヒトの脳組織を入手することが困難であることから、この考え方は依然として議論の的となっています。

最近、Science Advances誌に掲載された研究は、脳マイクロバイオームが健康な脊椎動物、特に魚類に存在しうる、そして実際に存在するという、これまでで最も強力な証拠を示しました。ニューメキシコ大学の研究者たちは、サケとマスの脳内で繁殖する細菌群を発見しました。これらの微生物種の多くは、脳組織内で生存するための特別な適応と、脳を保護する血液脳関門を通過する技術を有しています。

コロラド大学ボルダー校でヒトマイクロバイオームを研究する生理学者マシュー・オルム氏は、今回の研究には関与していないが、脳内に微生物集団が生息するという考えには「本質的に懐疑的」だと述べている。しかし、今回の新たな研究には説得力があると感じた。「これは、脊椎動物に脳マイクロバイオームが存在するという具体的な証拠です」とオルム氏は述べた。「ですから、ヒトにも脳マイクロバイオームが存在するという考えは突飛なものではありません」

魚の生理機能は多くの点で人間のものと似ていますが、いくつか重要な違いもあります。それでも、「これが哺乳類と人間に関係するかどうかを考えることは、確かに重みを増すことになります」と、コロラド大学ボルダー校で神経変性疾患の分子基盤を研究しているクリストファー・リンク氏は述べています。リンク氏も今回の研究には関わっていません。

ヒトの腸内マイクロバイオームは、脳とコミュニケーションを取り、腸脳相関を介して免疫システムを維持するなど、体内で重要な役割を果たしています。したがって、腸内微生物が神経生物学においてさらに大きな役割を果たしている可能性を示唆するのは、決して突飛なことではありません。

微生物を釣る

アイリーン・サリナスは長年、ある単純な生理学的事実に魅了されてきました。それは、鼻と脳の距離が非常に短いということです。ニューメキシコ大学に勤務する進化免疫学者のサリナスは、魚類の粘膜免疫系を研究することで、人間の腸内壁や鼻腔といった粘膜免疫系がどのように機能するのかを深く理解しようとしています。サリナスは、鼻には細菌が大量に存在し、それらが脳に「非常に近い」ことを知っていました。嗅覚を処理する嗅球からわずか数ミリしか離れていないのです。サリナスは、細菌が鼻から嗅球に漏れ出ているのではないかと、ずっと予感していました。長年の好奇心の末、彼女はお気に入りのモデル生物である魚類でその疑念に向き合うことにしました。

サリナス氏と研究チームは、野生で捕獲されたマスとサケの嗅球からDNAを抽出することから始めた。（本研究に重要な貢献をしたのは、論文の筆頭著者であるアミール・マニ氏である。）彼らは、データベースでDNA配列を検索し、微生物種を特定することを計画していた。

しかし、こうしたサンプルは、実験室内の細菌や魚の体の他の部位からの細菌によって容易に汚染されるため、科学者たちはこのテーマを効果的に研究するのに苦労してきました。もし嗅球で細菌のDNAが見つかったとしても、それが本当に脳に由来するものであることを、科学者自身と他の研究者に納得させなければならないでしょう。

万全を期すため、サリナス氏のチームは魚の全身のマイクロバイオームも研究した。彼らは魚の脳、内臓、血液の残りの部分も採取し、発見した細菌が脳組織自体に生息していることを確認するために、脳の多数の毛細血管から血液を採取した。

「念のため、何度も何度も実験をやり直さなければなりませんでした」とサリナス氏は語った。プロジェクトは5年を要したが、初期の段階ですでに魚の脳が空っぽではないことは明らかだった。

サリナス氏の予想通り、嗅球にはいくらかの細菌が生息していた。しかし、脳の他の部分にはさらに多くの細菌が生息していたことに彼女は衝撃を受けた。「脳の他の部分には細菌はいないと思っていました」と彼女は言う。「しかし、私の仮説は間違っていたことが判明しました。」魚の脳には非常に多くの細菌が生息していたため、顕微鏡で細菌細胞を見つけるのに数分しかかかりませんでした。さらに、彼女のチームは、微生物が脳内で活発に活動していることを確認しました。休眠状態や死んでいる状態ではありません。

オルム氏は、彼らの徹底したアプローチに感銘を受けた。サリナス氏と彼女のチームは「同じ疑問を、様々な方法を用いて、様々な角度から考察しました。その全てが、サケの脳内に実際に生きた微生物が存在するという説得力のあるデータを生み出したのです」とオルム氏は述べた。

しかし、もしあるとしたら、どうやってそこにたどり着いたのでしょうか?

要塞への侵攻

研究者たちは長い間、脳にマイクロバイオームが存在する可能性に懐疑的でした。魚類を含むすべての脊椎動物には血液脳関門があるためです。これらの血管と周囲の脳細胞は、脳への出入りを特定の分子のみに制限し、侵入者、特に細菌のような大型の侵入を防ぐ門番として機能するように強化されています。そのため、サリナス氏は当然のことながら、自身の研究対象となった脳がどのようにマイクロバイオームに定着したのか疑問に思いました。

彼女の研究室は、脳から採取した微生物DNAを他の臓器から採取したDNAと比較することで、体の他の部位には見られない種のサブセットを発見しました。サリナス氏は、これらの種が魚の脳に定着したのは、発達の初期段階、つまり血液脳関門が完全に形成される前の段階だったのではないかと仮説を立てました。「初期段階では、何でも入り込む可能性があり、まさに無法地帯です」と彼女は言います。

しかし、多くの微生物種は体全体にも存在していた。彼女は、魚の脳内マイクロバイオームに存在する細菌のほとんどは血液や腸に由来し、継続的に脳に漏れ出ているのではないかと推測している。

「最初の植民地化の波が過ぎた後は、出入りするための特別な機能が必要になります」と彼女は語った。

サリナスは、細菌が横断を可能にする特徴を特定することに成功した。細菌の中には、ポリアミンと呼ばれる分子を産生し、分子の通過を可能にするバリアの小さな扉のような接合部を開閉するものがある。また、体の免疫反応を回避したり、他の細菌と競合したりするのに役立つ分子を産生する細菌もいる。

サリナス氏は、細菌がまさにその場にいるところを捉えることに成功しました。顕微鏡で観察したところ、血液脳関門内で時が止まった細菌の姿を捉えました。「文字通り、通過する最中を捉えたのです」と彼女は言いました。

微生物は脳組織内で自由に生息しているのではなく、免疫細胞に取り込まれている可能性がある。オルム氏は、それは「この論文の最も退屈な解釈」であり、魚が細菌を封じ込めることで適応してきたことを示唆するだろうと述べた。

しかし、もしこれらの細菌が自由生活性であれば、脳以外の体の機能にも関与している可能性があります。サリナス氏は、人間の腸内細菌叢が消化器系や免疫系を制御するのと同じように、これらの微生物が生物の生理機能を積極的に制御している可能性があると示唆しました。

サリナス氏は、「魚は人間ではありませんが、比較対象としては妥当です」と述べ、さらに、魚の脳内に微生物が生息しているのであれば、人間にもその可能性があると示唆しています。

侵入不可能か、そうでないか?

細菌は人間のほぼすべての臓器系に生息していることが発見されているが、多くの科学者にとって脳は未知の領域だ。ダブリン市立大学で血液脳関門を研究し、今回の研究には関与していないヤノシュ・ヘラー氏は、「血液脳関門は伝統的に「侵入不可能」と考えられてきた」と述べている。さらに、脳には潜在的に有害な侵入者を排除するためにフル稼働している免疫細胞が存在する。人間の脳内で微生物が発見された場合、それは活動性感染症と関連しているか、あるいはアルツハイマー病などの疾患による関門の崩壊と関連付けられることが多い。

この仮説は2013年に疑問視されました。HIV/AIDSの神経学的影響を研究する科学者たちが、病人および健常者の両方の脳内に細菌の遺伝的痕跡を発見したのです。この発見は、病気のない状態でもヒトの脳にマイクロバイオームが存在する可能性を示唆する初めての発見でした。

「10年前は誰も信じませんでした」とヘラー氏は言う。その後の研究はそれほど多くなく、結論は出ていない。「微生物のDNAは基本的にどこにでもあるので、微生物が存在すると思い込むのは非常に簡単です」とオルム氏は言う。「ですから、微生物が存在すると私を納得させるには、多くの証拠が必要になるでしょう。」

魚の実験は、彼と他の研究者たちに、ヒトの脳のマイクロバイオームは不可能ではないことを確信させた。しかし、健康な人に害を与えることなくそれを実証することはほぼ不可能だ。根拠を固めるため、リンクは齧歯類で魚の実験を繰り返すことを提案した。「このプロトコルはマウスの脳に非常に簡単に適応できるはずです」とサリナスは述べ、実際、彼女のチームは調査を開始した。彼らは、健康なマウスの嗅球、そしてそれほどではないものの脳全体に微生物が存在するという初期の兆候を発見した。

「魚類にそれらが存在するなら、人間にもマウスにも存在しないという理由はない」とリンク氏は述べた。微生物が魚類の血液脳関門を通過して脳内で生存できるようになったのであれば、人間の体内でも同様なことが起こり得る。魚類と同じレベルで存在する可能性は低いだろうが、「だからといって全く存在しないわけではない」とリンク氏は付け加えた。

リンク氏によると、たとえ少量であっても、常在菌は脳の代謝や免疫系に影響を与える可能性があるという。もし常在菌が本当に存在するとすれば、これまで存在すら知らなかった神経調節の新たな層が存在することを示唆することになる。微生物が神経生物学に影響を与えることは既に知られている。現在、腸内細菌は消化器系を巡る腸管神経細胞によって感知される代謝産物を産生することで、腸脳軸を介して脳活動を調節している。

脳内の細菌が私たちの生理機能に直接影響を与えているという仮説は、証明されていないものの、非常に興味深いものです。しかし、サリナス氏のような研究のおかげで、健康な人間の脳にも微生物が生息している可能性があるという考えに、より多くの科学者が賛同するようになりました。

「なぜですか？」とヘラー氏は言った。「もう彼らがそこにいることに驚きません」。もっと興味深い疑問は、「彼らは皆、何か理由があってそこにいるのか、それとも間違ってそこにいるのか？」だと彼は言った。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得 て転載されました。