人類と新型コロナウイルス感染症の激しい進化戦争

2021年3月1日午前7時

パンデミックとの闘いは、ワクチンや薬だけではありません。ウイルスが私たちの体内で、そして私たちの間でどのように変異し、変化するかを理解することが重要です。

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競争が始まった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こすウイルスのワクチンが、世界中の人々の肩に注射のように打ち込まれている。それは、1年にわたる科学的成果の、まさに皮下注射の槍の先端だ。しかし、この変幻自在なウイルスは、人間に感染して病気を引き起こす他のあらゆるウイルスと同様に、巧妙に回避していく。

ウイルス学対疫学。ワクチン学対進化論。突然変異対突然変異、伝播対感染、ウイルス対ワクチン。エンジン始動！エンジン！この一年（恐ろしく、悲劇的で、最悪で、最悪な一年）は、科学者とウイルスが新薬やワクチンを見つけるための、単純な戦いのように見えたかもしれません。しかし、これは単なるスタンドアップファイトではありませんでした。それは、十数種類の異なるベクターを巡る微妙な駆け引き、いわばバグハンティングでもありました。ウイルスは厳密には生きているわけではありませんが、地球上のすべての生物と同じルールブックに従っています。適応するか、死ぬかです。こうしたより神秘的な力、つまりウイルスが宿主である私たちの中でどのように進化し、人から人へと感染する方法をどのように変化させるかを理解することが、パンデミックの次の段階を決定づけるでしょう。

SARS-CoV-2ウイルスの新たな変異株は、SFじみた命名法で、パニックに陥りやすい。B.1.1.7は、新たな人に感染させるのが得意なようだ。そして、B.1.351とP.1も存在する。宿主から宿主への感染力はそれほど強くないかもしれないが、免疫反応（自然な反応、あるいはワクチンが誘発する反応）を回避する能力は優れている。免疫反応を逃れる変異株の多くは、たとえ近縁関係が遠くても、同じ変異を共有している。諺にあるように、それが生命なのだ。「ウイルスの進化の仕方、つまり進化の根本は同じです。違うのは、それが非常に大規模に展開している点です。感染者は非常に多く、一人一人が多くのウイルスを体内に保有しています。そのため、ウイルスが変異を起こし、新しいものを試す機会はたくさんあるのです」と、ミシガン大学でウイルスの進化を研究するウイルス学者、アダム・ローリングは語る。「時折、そうした変異の一つが成功します。稀な出来事ですが、ウイルスがこれほど多くの機会を与えられると、その頻度はますます高まるでしょう。」言い換えれば、これは疫学の駆け引きであると同時に、進化生物学の駆け引きでもあるのです。

そのため、これらの変異株には、人々をより病気にしたり、すべての人類を滅ぼしたりといった、何らかの邪悪な意図があるように見えるかもしれませんが、実際はそうではありません。ウイルスは何も欲しがりません。単なる動詞です。感染、増殖、感染。殺傷力が高すぎるウイルスは、長くウイルスではいられません。死んだ宿主は、感染していないが感受性のある吸血鬼の上で呼吸しながら歩き回ることはできないからです。そこで、ある仮説では、これらの成功した変異は、主にウイルスの感染方法の変化によるものだとされています。つまり、ウイルスが人間に侵入する方法、人間の細胞に侵入する方法、またはその細胞内で増殖する方法が改善されているということです（人が作るウイルスが多ければ多いほど、放出するウイルスも多くなり、他の人に感染する可能性が高くなるためです）。

おそらく、これら類似の変異体が一斉に、しかも急速に出現しているように見えるのは、そのためでしょう。ウイルスは、遺伝物質である大きな分子を包み込んだ、小さなタンパク質の塊にすぎません。SARS-CoV-2の場合、その物質はRNAです。そして、ウイルスによっては、他のウイルスよりも頻繁に変異を起こすものがあります。

ウイルスは増殖することで進化します。実際、それが彼らの本質です。そして、その過程で遺伝物質に誤りが入り込みます。世代を経るにつれて、こうしたランダムな、あるいは「確率的な」誤りは、ウイルスの能力を向上させることもあれば、逆に悪化させることもあります。つまり、ウイルスの生存、あるいはある種の生存という状況は、遺伝子の基盤となるコードのランダムな変化と相反するのです。（SARS-CoV-2は、同科の他のコロナウイルスと同様にエラー訂正機構を内蔵しているにもかかわらず、他のRNAウイルスとほぼ同じペースで変異しているようだ。そのゲノムは相対的に見て非常に大きく、例えばエイズを引き起こすウイルスであるHIVのゲノムの3倍の大きさであるため、この機構が必要なのだ。「校正がなければ、ウイルス複製イベントごとにあまりにも多くの変異を起こし、生存できなくなる可能性が高い」とオックスフォード大学ビッグデータ研究所の進化疫学者、カトリーナ・リスゴー氏は言う。このようなゲノム自殺は「エラー・カタストロフィー・スレッショルド」を超えることと呼ばれている。）

SARS-CoV-2が人間を殺し始める前に、他の動物（おそらくコウモリ、センザンコウではないだろう）に生息していたと仮定すると、その不運な生き物にうまく適応していたに違いない。進化生物学者は、いわゆる「適応度地形」を想像する。これは、進化の成功を示す架空の山岳地帯で、谷間は不適応で能力の低い変異体で溢れ、希少な山頂は成功したゲノム大国が高価な住居を構える場所となっている。しかし、山頂の勝者にとって、どんな変異も成功を阻害する可能性が高い。谷間の敗者には、ほとんど進むべき道がない。ほとんどどんな変異も、有益である可能性が高いのだ。

ウイルスが種の壁を飛び越えると、例えば鳥インフルエンザがフェレットに感染するときのように、鳥の適応度地形の中で頂点に君臨したウイルスを作り上げていた適応は、フェレットの新しい免疫環境ではもはや機能しなくなります。ウイルスは山を転げ落ちるようにして姿を消します。しかし谷底では、一連の新たな確率的変異がフェレットの免疫システムと生活環境に対して優れたパフォーマンスを発揮する可能性があります。では、SARS-CoV-2ウイルスが人間と出会ってから1年が経ち、人間では何が起こっているのでしょうか？「私の持論は、ウイルスがより良いウイルスになろうとしているということです。それは多くの場合、次の宿主を見つけられるようになることを意味します」とローリング氏は言います。「そこに侵入して複製し、自分自身をコピーするのが上手になったのでしょうか？それが起こっているのだと思います。」

いわゆる「懸念される変異株」における変異の多くは、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に存在し、宿主の免疫系が攻撃することが多い部位です。しかし、スパイクはウイルスが宿主細胞に付着して侵入する際に用いる鉤爪であり、破城槌でもあります。「変異はスパイクに存在し、ウイルスの増殖や拡散を促進するために選択されている可能性もあるとはいえ、スパイクは免疫系やワクチンの主な標的であるため、ウイルスの認識方法も変化するでしょう」とローリング氏は言います。まさに一石二鳥です。ヤイ！（ウイルス派なら）。

しかし、もしあなたが人間チームなら、これは残念なことです。なぜなら、ウイルスは感染力を高める方法がたくさんあるからです。「B.1.1.7では、ウイルス量が多いため感染力が強いのではないかと考えています」とリスゴー氏は言います。簡単に言えば、この変異株は自己増殖するのです。感染に必要なウイルス量は誰にも分かりませんが、リスゴー氏のチームが正しければ、B.1.1.7に感染した人は、より大きなウイルス粒子の雲の中を歩き回るだけでしょう。あるいは、この株は細胞内に侵入するのが得意なだけかもしれません。あるいは、この変異株に感染した人は感染力が長く続くため、未感染者に遭遇する機会が増えるのかもしれません。これもまた未知の部分です。

しかし、ウイルスが変化する方法は確率的なミスだけではありません。ウイルスは、あらゆる新しい変異体に選択圧をかける状況と条件の変化という、数多くの問題の中に存在します。すべての新世代は、新しいYOLO遺伝的トリックを発現します。宿主の免疫システムこそが、それらのいくつかをより優れた適応度地形の登山者にしているのです。そして、ウイルスは宿主内ダイナミクスから宿主間ダイナミクスに移行しており、それらの宿主の多くがすでに感染しているため…まあ、あらゆる面で厳しい状況です。「時間の経過とともに何が起こっているかというと、宿主環境が変化しているということです。集団のうち、基本的にウイルスの増殖を阻害する記憶免疫応答を持つ割合が増えています」と、シカゴ大学の疫学者で進化生物学者のサラ・コビーは言います。「そのため、その免疫応答から逃れるための選択圧も高まっているのです。」

一部の菌株は他の菌株よりも複製速度が速いですが、その速度は宿主の免疫システムの影響を受けます。「基本的な力学は同じです」とコビー氏は言います。「しかし、現在では、より複製速度が速い菌株は、免疫反応の一部を回避できる菌株でもあるのです。」

インフルエンザウイルスやノロウイルス（気持ち悪い）のような急性で短期間の感染症では、増殖して変異する時間がそれほどありません。しかし、HIVやC型肝炎などの慢性感染症では、ウイルス集団が変化するのに十分な時間があります。COVID-19はほとんどの人にとって急性感染症ですが、一部の人にとっては慢性です。（これらは、体内のウイルスを排除した後も原因不明の症状が続く「ロング・ホーラー」ではありません。慢性感染症の人は、おそらく無関係の理由で免疫系が低下しているため、長期間にわたって検出可能なウイルス量があります。）慢性感染症は、新しい変異体が適応度地形を登り始めるのに十分な時間を与える可能性があります。「しばらくすると、主な選択圧は宿主集団の免疫です」とエモリー大学の進化生物学者であるカティア・コエルは言います。「目に見えるのは抗原の変化です。なぜなら、それが適応度を最も大きく向上させるからです。」

しかし、この哀れなSARS-CoV-2変異株に関しては、事態はさらに複雑になる。COVID-19を発症させるのにどれだけのウイルス粒子が必要かは誰にも分からないだけでなく、病原体ごとに「伝播のボトルネック」が異なる。これは、実際に着地し、標的に命中し、新たなウイルス集団を生み出すウイルス粒子の数のことだ。おそらく、ウイルス量が多い人だけが多くの興味深い変異を持つのだろう。しかし、伝播のボトルネックが小さければ、「特にSARS-CoV-2のような急性感染症において、個体に有益な変異が生じた場合、伝播する可能性は非常に低くなる。基本的に適応進化を遅らせることになる」とコエル氏は言う。「SARS-CoV-2はインフルエンザに似ているように思える。インフルエンザの伝播のボトルネックは非常に小さいことは周知の事実だ」

ウイルスの変異株が人間の適応度地形の頂点に登り詰めると、トレードオフに直面することになる。感染力の向上によって免疫システムを回避する能力が損なわれるか（人間側！）、宿主を急速に殺して感染力が低下してしまうか（ウイルス側、ある意味！）、というのだ。「初期段階、つまり最初の数年間は、ウイルスは大きく進化する可能性があり、私たちが目にしているのは、ウイルスが人間に適応しているということかもしれません。しかし、その後、時間の経過とともに、そのペースは鈍化するはずです」とローリング氏は言う。「時には、ウイルスが新たな選択肢がない窮地に陥ることもあります。それがどのように展開するかはわかりません。」新型コロナウイルス感染症は、インフルエンザのように季節性の問題になる可能性もあれば、風邪のように軽度だが風土病になる可能性もある。

SARS-CoV-2が感染を試みる可能性のあるすべての宿主の免疫に最も大きな変化をもたらすのは、もちろんワクチン接種です。これはウイルスの専門知識と戦う人間の創意工夫ですが、ウイルスに直接的な適応圧をかけることもできます。歴史上、いわゆる「漏れやすいワクチン」の例があります。これは、すべての感染や伝播を防ぐのに十分な効果がなく、潰そうとしているウイルスのより適応力の高い変異体が生き残り、次の戦いに備えさせてしまうものです。

実際、ある研究グループは、新型コロナウイルスに対する新たなワクチン群、特に2回接種が必要で、接種間隔や2回目をスキップするかどうかによって付与する免疫レベルが異なるように見えるワクチンでも、同様のことが起こる可能性があることを示唆するモデルを開発している。その仕組みは次の通り。一方の極端な集団が、新しいウイルスに対して全く無知で、完全に脆弱で免疫を全く持たない集団であり、もう一方の極端な集団が完璧な殺菌免疫を持つ集団だとすると、その中間の集団はどうなるだろうか？ワクチンが感染は許すが伝染は許さない場合、ウイルスは進化する機会がない。しかし、ワクチンやワクチン接種戦略が感染と伝染をある程度許すとしたらどうだろうか？「宿主の防御機構を最もうまく回避できるものが、最も生き残る可能性が高いのです」と、このモデルを研究しているマギル大学の生物工学者、キャロライン・ワグナー氏は言う。もしそれがすべて真実なら、漏れやすいワクチンやワクチン接種戦略は、実際に抗原ドリフトを引き起こし、さらに悪い変異体を生み出す可能性がある。ワグナー氏と同僚たちは、自分たちのモデルに限界を設けるのに十分なデータがまだないことを認めているが、プロセスをスピードアップして不足するワクチンを節約するために2回目の接種を中止するという英国で提案されているような戦略や、一部の国がワクチンを買いだめしている一方で他の国がワクチンを接種していない（その結果、ウイルスやその変異株が自由に循環し、進化する可能性がある）やり方を懸念している。

私が話を聞いた他の研究者たちは、それほど心配していませんでした。ある研究者は、そのモデルを「お手上げ状態」と表現しました。全員が、人類が今まさにウイルスの進化と繰り広げている危険なチキンゲームを認めつつも、現時点ではどんなワクチンでも、接種しないよりはまし、あるいはゲーム理論でゲームを終わらせようとするよりはましだとも述べました。そして今のところ、SARS-CoV-2に対するワクチンは非常に効果的であるように見えます。「進化論的に言えば、それほど優れたワクチンでなくても、その効果を過小評価するつもりはありません。確かに感染は起きるかもしれませんが、ボトルネックが狭くなったり、通過するウイルスの数が少なくなったりする可能性があります。それだけでウイルスの進行が遅くなり、時間の経過とともに徐々に減少していく可能性があります」とローリング氏は言います。「あらゆる方法でウイルスの数を減らし始めれば、変異が活発化する可能性は減ります。私はそれほど多くのウイルスを排出しておらず、通過するウイルスの数もそれほど多くありません。他の人は十分な免疫力を持っているので、それらの少数のウイルスは、ブー、大丈夫、という感じになります。」

パンデミックは、生物学的なものも社会的なものも含めた、あり得ない出来事の連鎖が、脆弱な集団と、ウイルスにとっては幸運で宿主にとっては不運な状況を生み出すことでのみ発生します。しかし、パンデミックとの闘いは繊細な戦いです。必要なのは、こうした連鎖を少し破壊することだけです。ウイルスの進化を理解することで、科学者は、新型コロナウイルス感染症のワクチンがインフルエンザのように毎年更新が必要になるのか、それとも麻疹のように一生に一度（あるいはそれくらい）の出来事になるのかを解明できるでしょう。いずれにせよ、進化によってパンデミックが今、より恐ろしいものに見えているとしても、その仕組みを理解することで、人類はより早く適応度の高い地形に立つことができるでしょう。

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