HIVの最初の広範囲な治療法は子供にもたらされるかもしれない

フィリップ・ゴールダー氏は長年、ある非常に魅力的な考えにとらわれてきました。それは、HIV の治療法を模索する中で、子供たちがその答えを握っているのではないか、というものです。

オックスフォード大学の小児科医で免疫学者の同氏は、2010年代半ばから南アフリカのクワズール・ナタール州の科学者らと協力し、妊娠中、出産中、あるいは授乳中に母親からHIVに感染した数百人の子供たちを追跡することを目指していた。

ゴルダー氏と彼の同僚たちは、HIVの増殖を抑制するために子どもたちに早期に抗レトロウイルス薬を投与した後、HIVの複製を阻止する標準的な抗レトロウイルス治療の進捗と遵守状況を熱心に観察しました。しかし、その後10年間で異変が起こりました。5人の子どもたちが薬を受け取るためにクリニックに来なくなり、数ヶ月後にチームがようやく彼らを見つけ出した時には、彼らは完全に健康に見えました。

「彼らのウイルス量は爆発的に増加していたにもかかわらず、検出限界以下でした」とゴルダー氏は言う。「通常、HIVは2～3週間で回復します。」

昨年発表された研究で、ゴルダー氏は、5人全員が、しばらくの間、さらには1人では最長17ヶ月間も抗レトロウイルス薬の定期的な投与を受けていなかったにもかかわらず、寛解状態を維持した経緯を報告しました。HIVの治療法を数十年にわたって模索する中で、この研究は興味深い洞察をもたらしました。それは、HIV治療における最初の広範な成功は、成人ではなく、小児でもたらされるかもしれないというものです。

7月中旬、ルワンダのキガリで開催された国際エイズ学会において、マドリードのインファンタ・ソフィア大学病院の小児科医、アルフレド・タガロ氏は、生後6ヶ月以内に抗レトロウイルス薬を投与されたHIV感染児の約5%が、最終的にHIVウイルスリザーバー（ウイルスの遺伝物質を保持する細胞の数）を無視できるレベルまで抑制できることを示す新たな研究結果を発表しました。「小児は特別な免疫学的特徴を持っているため、他の集団よりも早くHIV治療法が開発される可能性が高いのです」とタガロ氏は述べています。

彼の考えは、ケープタウンのステレンボッシュ大学で小児感染症臨床研究ユニットを率いるもう一人の医師、マーク・コットン氏によっても共感された。

「子どもたちの免疫システムははるかに活発です」とコットン氏は言います。「高血圧や腎臓疾患といった他の疾患もありません。そのため、初期段階では治療の対象としてより適しているのです。」

タガロ氏によると、HIV陽性者を永久的に寛解させる治療法開発競争において、HIVに感染した子どもたちは長らく「取り残されてきた」という。2007年以降、10人の成人が生命を脅かす血液がんの治療のために幹細胞移植を受け、最終的にウイルスを根絶することで治癒したと考えられている。しかし、このような治療法は複雑でリスクも高く、同様の試みの後遺症で亡くなった患者もいるため、HIVを標的とした現実的な戦略とは考えられていない。

むしろ、ゴルダー氏と同様に、小児科医たちは、幼い頃に抗レトロウイルス治療を開始すると、少数の子どもたちが免疫システムだけで数ヶ月、数年、そしておそらくは永久にHIVを抑制できる可能性があることに気づき始めている。この認識は、いくつかの孤立した症例研究から始まった。例えば、薬物療法なしで2年以上ウイルスを抑制した「ミシシッピ州の赤ちゃん」や、10年以上にわたりウイルスの寛解状態を維持し、治癒の可能性があるとされた南アフリカの子どもなどである。コットン氏は、HIV感染児全体の10～20%は、抗レトロウイルス治療を中止した後、通常は2～3週間であるのに対し、かなり長い期間、ウイルスを抑制できる可能性があると考えている。

ゴルダー氏は現在、この現象をより詳細に検証するための新たな研究を開始している。南アフリカで抗レトロウイルス薬でHIVを無視できるレベルまで抑制した19人の子どもを対象に、薬の服用を中止し、そのうち何人がウイルスの再発を防げるかを検証し、その理由を解明することを目指している。現在までに、そのうち6人が18ヶ月以上にわたり薬を一切使用せずにウイルスを抑制できているという。これまでの観察結果に基づき、ゴルダー氏はこの現象についていくつかの仮説を立てている。特に、病原体に対する体の第一線防御である自然免疫系に関係する性生物学的な特性により、男の子の方がウイルスをよりうまく制御できる可能性が高いようだ。

「子宮内および幼少期における女性の自然免疫システムは、HIVのようなウイルスに遭遇し、それを感知する際に、男性のそれよりもはるかに攻撃的です」とゴルダー氏は言います。「通常はそれは良いことですが、HIVは活性化した免疫細胞に感染するため、実際には女の子の方が感染しやすいようです。」

さらに、ゴルダー氏は、女性の胎児は母親と同じ自然免疫システムを共有しているため、胎児に感染するウイルスは女性の自然免疫反応に耐性を持つようになったHIV株であると指摘している。

一部の子供に見られる長期的な抑制には、他の説明も考えられます。ゴルダー氏は、感染したHIV株が、母親の獲得免疫反応（特定のウイルスやその他の病原体を標的とすることを学ぶ免疫システムの一部）を回避するために変化する必要があり、その結果弱毒化しているケースもあることを観察しています。また、男児は生後6ヶ月間（「ミニ思春期」と呼ばれる時期）に特にテストステロンの急上昇を経験し、これが様々な方法で免疫システムを強化し、ウイルスと闘うのに役立つと指摘しています。

HIV研究者がはるかに強力な治療薬のツールボックスにアクセスし始めていることから、このような発見は特に魅力的である。その先頭に立っているのが、いわゆるbNAbs（広域中和抗体）で、これは多くの異なるHIV株を認識して戦う能力があり、また免疫系を刺激してHIVが潜んでいる細胞を破壊する能力も持っている。また、免疫系のT細胞を訓練してHIVリザーバーを標的にして破壊できるようにする治療ワクチンの開発も増えている。子供は成人よりもさまざまなワクチンによく反応する傾向があり、もし一部の子供が標準的な抗レトロウイルス薬のおかげで既にウイルスを比較的上手に制御できることが証明されているならば、これらの追加の治療薬は、HIVを完全に根絶するために必要な追加の支援を与えることができるだろうとゴルダー氏は述べている。

今後数年間、この方法は複数の臨床試験で検証される予定です。コットン氏は最も野心的な試みを主導しており、HIV感染児に抗レトロウイルス療法、3種類のbNAb、そしてオックスフォード大学が開発したワクチンを併用投与する予定です。一方、別の試験では、ゴルダー氏が別のbNAbと抗レトロウイルス療法を併用することで、より多くの子供たちが長期寛解を達成できるかどうかを検証しています。

「これらの広域中和抗体の効果を抗レトロウイルス薬に加えることで、治癒に必要な部分を少しずつ削り取ることができると考えています」とゴルダー氏は語る。「白血病と少し似ています。白血病では治療法が着実に改善され、今では罹患したほとんどの子どもたちの予後は驚くほど良好です。現実的に考えると、ほとんどの場合、HIVを治癒させるには、異なる角度から数回の攻撃が必要でしょう。ウイルスの増殖方法に影響を与え、同時に複数の免疫反応でウイルスを攻撃し、事実上、ウイルスが逃れられない袋小路に追い込むのです。」

子どもたちは、さらに野心的な実験的治療の理想的な対象集団としても注目されています。それは、体内の筋細胞に指示を与え、bNAbを継続的に産生させる単回遺伝子治療で、繰り返しの注入を必要としません。フロリダ大学の准教授で、この新しいアプローチの先駆者であるマウリコ・マルティンズ氏は、子どもへのHIV感染が特に蔓延し、母親が子どもに繰り返し薬を投与し続けるのに苦労することが多い低所得国において、この治療法は特に実用的な戦略となる可能性があると考えています。

「ウガンダや南アフリカの一部など、この病気が非常に蔓延している地域では、予防策として出生直後にこの治療を赤ちゃんに施すこともできます。こうすることで、母乳によるHIV感染や、ひょっとすると将来の性交による感染から新生児を守ることができます」とマルティンズ氏は言う。

マーティンズ氏は、遺伝子治療が将来的にHIVに感染した成人にも効果があることを期待しているが、初期の子供の場合の方が成功する可能性が高いと感じている。なぜなら、子供の免疫システムは、治療用のbNAbsを破壊する可能性のある、いわゆる抗薬物反応を起こす可能性が低いからだ。

「HIVエンベロープタンパク質は糖衣の奥深くに埋もれているため、ほとんどの抗体にとって認識は非常に困難です」とマーティンズ氏は言う。「これを克服するために、これらのbNAbは多くの変異とアームの延長を有し、糖衣を貫通できるようにしています。しかし、問題は、bNAbがしばしば自身の免疫系によって異物と認識され、抗bNAb抗体が生成され始めることです。」

しかし、マーティンズ氏がアカゲザルの新生児でこの治療法を試験したところ、はるかに高い効果が得られた。「生後数日から2週間が、この遺伝子治療にとって最適な時期であることが分かりました」と彼は言う。「だからこそ、この治療法は小児HIV感染症の治療と予防に非常に効果的である可能性があるのです。」

多くのHIV研究者と同様に、マーティンズ氏も最近、資金難に直面している。国立衛生研究所（NIH）がHIV感染児を対象としたこの新治療法の臨床試験を支援するという以前の約束が撤回されたのだ。しかし、マーティンズ氏は試験が実施に移されることを願っている。「現在、ゲイツ財団と協議しており、スポンサーになってもらえるかどうかを確認しています」と彼は語る。

子どもは依然としてHIV感染者全体の少数派を占めていますが、子どもを治癒できれば、全体的な治癒療法というより広い目標の達成に役立つさらなる洞察が得られるかもしれません。

「彼らはそれぞれ異なるため、私たちは彼らから多くのことを学べます」とゴルダー氏は言う。「この道を歩み続ければ、子供たちの治療法を解明できるはずです。そしてそこから、大人にも応用できるはずです。」