米国、動物実験に代わるハイテク代替法を承認

米国食品医薬品局（FDA）による医薬品の承認には長年、動物実験が必要とされてきましたが、この慣習は終わりを迎えるかもしれません。新たな法律は、実験動物の使用の一部をハイテクな代替手段に置き換えることを目指しています。

12月末にバイデン大統領が超党派の幅広い支持を得て署名したFDA近代化法2.0は、実験薬はヒト臨床試験で使用する前に動物実験を行う必要があるという1938年の連邦法を廃止するものです。この法律は動物実験を禁止しているわけではありませんが、製薬会社がマイクロ流体チップや小型組織モデルなど、ヒト細胞を用いて特定の臓器の機能や構造を模倣する他の方法を使用することを許可しています。

「動物実験によって開発された重要な医薬品は数多くあります。しかし、より難治性の疾患、特に神経疾患においては、動物モデルはもはや十分に役に立たなくなっています」と、ジョンズ・ホプキンス大学で動物実験の代替法を研究する科学者であり弁護士でもあるポール・ロック氏は述べています。「これらの疾患を引き起こす分子メカニズムを真に解明するには、新たな方法が必要です。そして、動物実験の代替法には大きな期待が寄せられていると考えています。」

ロック氏をはじめとする支持者たちは、動物実験がヒトにおける毒性の予測指標として信頼できないことを示した研究を指摘している。また、マウスでは効果があってもヒトには効果がない薬剤も数多く存在する。臨床試験中の候補薬の推定90%は市場に出回らず、脳を標的とする薬剤は一般的にさらに高い失敗率を示す。こうした矛盾に加え、動物実験に伴う時間、費用、そして倫理的問題も重なり、科学者たちはヒトの生理機能をより正確に再現することを目的とした代替試験法の開発に取り組んできた。 

これらには、マイクロ流体臓器チップ（Organ-on-Chips）が含まれます。これは、コンピューターのメモリスティックほどの大きさの透明で柔軟なポリマー製デバイスで、様々な種類のヒト細胞を内蔵し、血流を模倣するために微小なチャネルを通して流体を送り出します。生きたヒト細胞を内蔵した最初の成功したチップである肺モデルは、2010年にハーバード大学ヴィース研究所のドナルド・イングバー氏とそのチームによって発表されました。この小型デバイスは、酸素と二酸化炭素の交換など、肺の基本的な機能を実行することができました。ヴィース研究所をはじめとする研究者たちは、肝臓、胃腸、脳、皮膚などを模倣したチップを開発し、それらを用いて薬物や環境毒素の影響を試験しています。 

そして、オルガノイドがあります。これは、実験室で培養された微小な三次元組織の塊です。2008年、日本の生物学者笹井芳樹氏は、適切な条件下では、幹細胞を培養皿の中で神経組織へと変化させることが可能であることを示しました。細胞に特定の栄養素と遺伝的指示を与えることで、科学者は細胞を誘導し、小型臓器に似た、複数の細胞種を含む構造へと自己組織化させることができます。エンドウ豆ほどの大きさしかありませんが、これらのモデルは実物大の心臓や脳の特徴を一部備えており、実験室の培養皿で培養されるため、科学者は臓器の形成と発達の仕組みを詳細に観察することができます。また、嚢胞性線維症の治療薬や化学療法など、特定の薬剤に対する患者の反応を予測できることも示されています。 

人間のデータで訓練された人工知能と機械学習を用いたコンピュータモデルは、動物実験に代わる迅速かつ安価な代替手段となる可能性があります。オックスフォード大学による2018年の研究では、人間の心臓細胞を再現したコンピュータシミュレーションが、心臓薬の副作用予測において動物実験よりも優れた性能を示したことが明らかになりました。 

米国政府は以前、すべての治験薬をヒトでの初期試験に進む前に動物実験することを義務付けていました。しかし、新法では、医薬品開発者が動物以外のサンプルから安全性と有効性に関するデータを提出できるようになりました。

だからといって、薬の承認が容易になるわけではない、と神経科医で、ヒトを対象とした試験法の推進を訴えるワシントンD.C.の非営利団体、現代科学センターの代表兼CEOであるアイシャ・アクタル氏は言う。「この方法が適切だったかどうか、そしてこの薬がパイプラインを通じて開発を継続できるかどうかの判断は、依然としてFDA次第です。」

アクタール氏は、これらの措置によって動物実験への依存度が下がり、最終的には医薬品開発コストの削減につながると考えているものの、その効果がすぐに現れるとは考えていない。「今後、FDAへの新薬申請において、これらの他の試験方法がますます活用され、組み込まれるようになると考えています。まだ動物実験に取って代わることはないかもしれませんが、動物実験の結果に加えて、今後は追加されることになると思います」と彼女は語る。

実験動物の使用量の減少は、米国で毎年どれだけの数が使われているか正確にはわからないため、測定が難しいかもしれない。2021年の研究では、実験動物の大部分を占めるマウスとラットの年間数は1億1100万匹以上と算出された。しかし、この研究は少数の機関の数値から全国の数値を推定したとして批判された。他の推計では、はるかに低い数値が示されている。例えば、実験動物の使用を推進する団体「Speaking of Research」は、げっ歯類、霊長類、イヌ、モルモット、ウサギを含む総数を年間約1200万匹から2400万匹としている。

動物実験からの脱却は、長年にわたり研究者にとっての優先事項となってきました。動物実験は少なくとも紀元前6世紀から行われており、古代ギリシャの医師たちは解剖学をより深く理解するために生きた動物に「生体解剖」と呼ばれる手術を行っていましたが、近年、厳しい監視の目が向けられるようになりました。2021年、欧州議会は動物実験の段階的廃止を決議しました。

サルやヒヒなどの非ヒト霊長類の研究は、その高度な認知能力ゆえに特に物議を醸しています。霊長類は生物学的にも解剖学的にもヒトに類似しているため、医薬品開発における「ゴールドスタンダード」の動物モデルとみなされることが多いのです。しかし、米国では研究動物全体の1%未満しか占めておらず、霊長類研究センターもほんの一握りしかありません。

米国は、ヒトに最も近い遺伝的近縁種であるチンパンジーの研究を段階的に廃止しました。2013年、国立衛生研究所（NIH）は諮問委員会の勧告を受け、政府支援によるチンパンジー研究を大幅に削減すると発表した。当初、50頭のチンパンジーを研究用に維持する予定でしたが、2015年にチンパンジー研究を全面的に終了し、保護区に退役させると発表しました。 

新型コロナウイルス感染症の危機は、研究における動物利用に伴う経済的および福祉上の問題を浮き彫りにしました。パンデミックに関連した閉鎖により、多くの研究室が実験を中止し、動物を安楽死させざるを得なくなりました。さらに、新型コロナウイルス感染症のワクチンと治療法の開発競争により、需要の急増によりサルの供給が不足しました。 

代替手法は有望ではあるものの、比較的新しいものです。臓器チップ、オルガノイド、コンピューターモデルの開発方法も研究室によって異なり、その正確性について一概に結論を導き出すことは困難です。  

イングバー氏が共同設立したボストンのバイオテクノロジー企業、チップ・エミュレートは、自社の肝臓チップデバイスが危険な化学物質の存在を検知する能力を検証している。同社の最高科学責任者であるローナ・エワート氏は、肝毒性が臨床試験が中止されたり、承認後に製品が市場から撤退させられたりする主な理由だと述べている。エワート氏によると、動物はヒトとは異なる方法で薬物を代謝するため、動物モデルはヒトの肝毒性を正確に予測できない可能性があるという。

エミュレート社の科学者たちは最近、同社の肝臓チップを用いて、肝臓に毒性があると知られている薬剤と安全な薬剤を含む27種類の薬剤のブラインドテストを実施した。その結果、チップは患者の肝障害を引き起こす薬剤の87%を正しく識別し、誤って毒性があると識別した薬剤はなかったことがわかった。エワート氏によると、比較に使用した過去の動物実験では、必ずしも安全性の問題を予測できたわけではないという。「場合によっては、動物モデルが研究者に真の結果を十分に伝えていなかったのです」と彼女は述べている。この研究は 12月にネイチャー・コミュニケーションズ誌に掲載された。

しかし、臓器チップには限界がある。まず、ある種の薬剤や化合物、特に低分子量の薬剤や化合物の検査には適していない。これらの薬剤や化合物はチップのゴムポリマーチャネルに吸収されやすいからだ。エワート氏によると、薬剤がプラスチックに閉じ込められ、チップ内の細胞に実際に接触していない場合、検査結果に歪みが生じるため、これは問題だという。また、臓器チップでは、検査を実施し、データを読み出すために特別な機器が必要になることが多い。 

「臓器チップだけで全てが解決するとは思いません。様々な相補的な試験が必要になるでしょう」と、ブラウン大学工学教授で動物実験代替センター所長のジェフリー・モーガン氏は語る。臓器チップは1～2週間程度の短期試験には適しているものの、長期試験のニーズは満たされていないとモーガン氏は指摘する。例えば、薬物や化学物質の慢性毒性は、長期間、時には低用量で曝露した後に初めて明らかになる場合がある。こうしたシナリオを再現できる優れた代替試験法は存在しないとモーガン氏は指摘する。 

近年、オルガノイドの開発技術は大きく進歩しましたが、その構造はまだ比較的単純です。オルガノイドは実際の人間の臓器の細胞種や特性をすべて備えているわけではないため、信頼性に限界がある可能性があります。また、オルガノイドは実験室で培養するのに数ヶ月かかります。

FDAは、動物実験に代わる新たな方法を徹底的に検証する必要がある。FDAの広報担当者は電子メールで送付された声明の中で、この新法は医薬品の規制プロセスを変更するものではないと述べ、「FDAは、医薬品の臨床試験がヒトへの初回使用において合理的に安全であることを引き続き確保していきます」と述べている。2022年末に可決された歳出法案には、代替法の評価を目的としたFDAプログラムに500万ドルの予算も含まれている。 

異なる薬剤の試験や特定の副作用の観察には、異なる手法が有用である可能性もある。「それらの手法は、関連性と信頼性があり、評価対象のエンドポイントを実際に予測できることが示されなければなりません」とロック氏は言う。「これは科学的な課題であり、実現にはしばらく時間がかかるでしょう。」