古代の犬の癌が、病気の謎を解き明かすのに役立つ

ヒマラヤ山脈の高地では、厚い毛皮をまとった犬が僧侶の袈裟の裾の後ろを小走りに歩いている。パナマシティの路上では、別の犬が真昼の太陽の熱を逃れ、わずかな日陰に倒れ込んでいる。彼らの体には癌が進行している。腫瘍はそれぞれ異なって見える。腫れ上がり、崩れかけた輪郭には、尻尾の下や脚の間から伸びる新鮮な血管が映っている。しかし、大陸を隔てたそれぞれの腫瘍の中で分裂を続ける細胞は、実際には同じ生物だ。6000年前の癌細胞の塊を生物と呼べるかどうかは別として。

これらの古代の細胞は、かつては凍てつくシベリアのステップ地帯をさまよっていた犬の一部だった。その犬は、人間が車輪や鋤を発明する以前の時代に生きていたハスキー犬のような動物だ。その後、細胞は変異し、犬の免疫系を逃れ、別の体を見つけることで自らの肉体よりも長く生き延びる方法を見つけた。このガンであり性感染性でもある犬の寄生虫は、絶滅したシベリア犬の唯一の生き残りとして、今もなお繁殖している。数千年の間、それは人体から人体へと移り、世界中にウイルスのように広がっていった。犬伝達性性器腫瘍（CTVT）は現在、マラウイからメルボルン、ミネアポリスに至るまで、現代の犬に見られる。これは人類が知る限り最も長生きするガンだ。しかし、これまで誰もそのDNAを深く調べて進化の起源をたどり、ウイルスとしての成功の秘密を解明したことはなかった。

過去15年間、地球上のほぼすべての国の獣医師たちが、そのための材料を集めてきました。彼らは腫瘍を見つけるたびにその一部を切り取り、試験管に密封し、英国ケンブリッジ大学のエリザベス・マーチソン研究室に送ってきました。マーチソンは、世界中のタスマニアデビルの個体数をほぼ絶滅に追い込んだ別の伝染性癌の研究でよく知られているかもしれません。

彼女のチームは現在、膨大なイヌの腫瘍サンプルを用いて、CTVTの遺伝子マップを初めて作成しました。最近Science誌に発表されたこのマップは、ヒトの親友であるイヌへのCTVT細胞の広範な定着を追跡するだけでなく、この癌の奇妙な進化の成功の謎を解き明かし、人類が将来どのように自らの癌を制御できるかを垣間見せてくれます。

「ヒトの腫瘍は進化する時間があまりありません。数年、あるいは数十年程度です。そのため、非常に激しい競争を繰り広げます」と、マーチソン研究室の博士課程学生で本研究の筆頭著者であるエイドリアン・バエズ＝オルテガ氏は述べている。ヒトの腫瘍内では、様々な変異によって細胞のサブグループが形成され、生存をめぐって互いに競合する。化学療法で腫瘍を破壊すれば、抵抗性細胞は感受性細胞よりも長く生き残り、特定の変異が腫瘍を支配するようになる。

この現象は選択的スイープと呼ばれ、腫瘍のライフサイクルの初期段階で何度も繰り返され、腫瘍の悪性度を高めます。ヒトには200種類以上のドライバー遺伝子（変異するとがん細胞の適応度を高める遺伝子）が知られています。しかし、CTVTでは、バエズ＝オルテガ氏のチームは、がんの発生初期に出現した、このような変異したドライバー遺伝子をわずか5種類しか発見しませんでした。おそらく、最初の創始犬にはこれらすべてが存在していたのでしょう。「これらはヒトのがんに非常によく見られる変異です」とバエズ＝オルテガ氏は言います。「どれも特別なものではありません。CTVTが進化を通じて伝染性を獲得したことを示すものは何も見つかりませんでした。単に犬の解剖学的構造上、適切な時期と場所に現れ、伝染経路を確保しただけなのです。」

がんが伝染性を持つには、2つの重大な障壁を乗り越えなければなりません。まず、がん細胞自体が、ある個体から別の個体へと物理的に移動する手段を見つけなければなりません（これは、HPVのようながんを引き起こす感染性病原体とは異なります）。そして2つ目に、細胞は新たな宿主に到達した後、その免疫系を回避できなければなりません。タスマニアデビルは、激しい求愛行動の特徴である激しい顔面噛みによってがんを感染させます。犬は性行為によってがんを拡散させます。腫瘍は動物の臓器で増殖し、行為中に細胞を剥がれ落ちます。

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少なくとも15種のハマグリやムール貝で致死性の白血病様癌が観察されているが、これらの癌細胞は海水中に放出され、他の濾過摂食二枚貝に取り込まれる。パシフィック・ノースウエスト研究所の生物学者、マイケル・メッツガー氏は、ハマグリの癌がどのようにして動物から動物へと感染するのかを解明した。彼は、特に免疫系が未発達な無脊椎動物において、伝染性の癌は誰もが考えていたよりもはるかに一般的であることが判明するだろうと考えている。「過去にこの癌が見られなかったのは、私たちがそれを探していなかったことが大きな理由です」とメッツガー氏は言う。「伝染性の癌は、感染、寄生、転移の境界線を非常に曖昧にしていますが、進化は分類を気にしません。とにかくうまくいく方法があるのです。そして、ある動物から別の動物へと細胞を伝播させることはうまくいくのです。」

この方法は、例えば貝類などよりも異物細胞を察知して拒絶する能力に優れた脊椎動物では、それほど効果的ではありません。しかし、ヒトにおいても、伝染性の癌の稀な事例が記録されています。それらは、免疫系が抑制されていたり未発達であったりする状況、つまり臓器移植を受けた人がドナーの病変組織から癌を発症したり、胎児が胎盤を通過した母親の細胞から癌を発症したりするケースです。メッツガー氏によると、これらは極端な例であり、ヒトの癌がより広範な伝染性を獲得したという証拠はまだないものの、想像できないわけではありません。「私たちは互いの顔を噛んだり、海水を濾過したりはしません」と彼は言います。「しかし、私たちは性行為をします。ですから、伝染の可能性はあるのです。」

将来、科学者がヒトの患者を次々と転移させる癌と格闘しなければならない状況に陥った場合、CTVTの遺伝的進化を理解することは非常に貴重な資産となるでしょう。しかし今のところ、この遺伝子マップは、既に罹患している癌の治療方法について、より多くのことを教えてくれるはずです。

バエズ＝オルテガ氏の分析によると、CTVT細胞は腫瘍サンプル1つあたり平均3万8000個の変異に覆われている。対照的に、ヒトの癌の大半では変異数は約100個に過ぎない。しかし、彼らは、これらの変異がイヌにおいて非常に長い間、ランダムに発生していたことを発見した。数千年前にこれらの細胞を癌化した最初の数個の変異の後、進化は癌が宿主を支配するようなさらなる変化を選択することを止めたのだ。

つまり、CTVT細胞は数千年かけて適応能力を最適化してきたにもかかわらず、攻撃性を高めていないということです。実際は正反対のことが起こりました。今日では、CTVTのほとんどの症例は1回の化学療法で治癒できます。進化はむしろ癌を飼いならしたのです。「この腫瘍に対する最善の戦略は、腫瘍のように振る舞うことではなく、寄生虫のように振る舞うことであることがわかりました」とバエズ＝オルテガ氏は言います。「犬はCTVTの影響をあまり受けていないように見えるので、癌が改善しようとしている様子は見られません。なぜなら、すでに十分に良い状態になっているからです。犬への害をできるだけ少なくすれば、癌は永久に生き続けることができるのです。」

これは、がん治療における巧妙な新戦略「アダプティブセラピー」の裏付けとなる。アダプティブセラピーでは、腫瘍に薬剤を連続的に投与するのではなく、断続的に投与する。薬剤耐性をもたらす遺伝子変異を持つがん細胞の小さなサブセットが腫瘍を乗っ取り、制御不能な勢力へと変貌させるのを防ぐのが狙いだ。

アダプティブセラピーの研究者たちは、腫瘍を殺すのではなく、腫瘍を小さく、軽度で、安定した状態に保ちながら、生かし続けることを目指しています。この投与戦略を既存の抗がん剤と併用する臨床試験が、すでに米国で6件実施されています。バエズ＝オルテガ氏によると、CTVTで明らかになったのは、十分な時間があれば、進化はすでにそれを実現できるということです。体内に宿るイヌのように、がんは家畜化されているのです。

「がんは今よりも適応力が高くなることはないだろう」とバエズ＝オルテガは言う。この戦略は、ある時点でCTVTにとって問題となるかもしれない。なぜなら、将来の変化に適応するのに十分なゲノムが残っていないからだ。しかし、それは進化の時間軸の話だ。今から数万年、あるいは数十万年後の話だとバエズ＝オルテガは言う。「CTVTは私たち全員、そしておそらく私たちの子供たちよりも長生きするだろう」

この記事はWIRED USで最初に公開されました。

この記事はWIRED UKで最初に公開されました。