スーパーバグと戦うウイルス？科学者たちは研究中

2015年、カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）の医学の著名な教授でグローバルヘルスサイエンスの副学部長であるステファニー・ストラスディー氏は、これまで遭遇したことのないような抗菌薬耐性感染症に直面した。患者は膵炎（膵臓の炎症）を発症した男性だったが、さらなる調査でこれは氷山の一角に過ぎないことが判明した。CTスキャンで、男性の腹部の中に何か月も前から存在していたと思われる大きな仮性嚢胞（嚢胞）が見つかった。仮性嚢胞は細菌にとって完璧な環境を提供し、特に厄介な細菌、アシネトバクター・バウマニの多剤耐性株の住処となっていた。この細菌は、世界保健機関（WHO）の優先リストで新しい抗生物質が緊急に必要とされている病原体のトップに挙げられている。 

この症例では、感染症はほぼ全ての抗生物質に耐性を示し、最も重篤な耐性感染症にのみ使用され、重篤な副作用のリスクを伴う「最後の手段」となる少数の薬剤に部分的にしか反応しませんでした。急速に悪化する感染症に直面し、ストラスディー氏は男性の命を救う可能性のある解決策を必死に探していました。彼女にとって特に重要だったのは、この患者はただの患者ではなく、彼女の夫だったからです。

ストラスディーさんと夫のトーマス・パターソンさんはエジプトで休暇を過ごしていたが、事態は悪化し始めた。ルクソールへ向かうクルーズ船の上で、旅の最後のディナー、星空の下でのロマンチックな食事を楽しんだ直後、パターソンさんの気分が悪くなり始めた。そして、一晩中嘔吐し続けた。「食中毒だと思ったんです。眠れないので少しイライラしました」とストラスディーさんは言う。しかし、夜が明ける頃にはパターソンさんの容態は悪化し、地元のクリニックで急性膵炎と診断された。パターソンさんはドイツへ緊急搬送され、そこで仮性嚢胞が発見された。大きさはフットボール大で、濁った茶色の液体で満たされており、微生物感染を示唆していた。サンプルを培養したところ、さらに心配な結果が出た。A . baumanniiだった。

ストラスディー氏にとって、検査結果の意味はすぐには明らかではなかった。医師ではなく疫学者である彼女は、数十年前、学部時代の微生物学研修でA. baumanniiを研究したことを思い出した。当時、 A. baumanniiは「本当に弱い細菌」と見なされていたと彼女は言う。しかし、抗菌薬耐性の増加に伴い、A. baumanniiはさらに危険な脅威に進化した。米国では、イラクやその他の中東諸国での任務中に感染症にかかった負傷兵の間で蔓延していることから、「イラクバクター」というあだ名が付けられている。それがそれほど緊急の脅威である理由は、細菌が互いに受け渡すDNA分子であるプラスミドなど、複数のメカニズムを介して耐性を獲得するのが特に得意であるため、多くの感染症が多剤耐性、さらには汎薬剤耐性となることを意味する。「私はそれを細菌性の窃盗症患者のようなものだと考えています」とストラスディー氏は言う。 「他の細菌や環境から抗菌薬耐性遺伝子を盗むのが非常に得意です。」

抗生物質感受性試験により、パターソンの感染症は確かに高度な薬剤耐性があることが判明した。パターソンは最終的にサンディエゴに緊急搬送され、集中治療室で治療を受けることとなった。ある意味、ストラスディーとパターソンにはすべてが味方していた。故郷に戻り、パターソンの感染症を治療する第一線の専門家たちは同僚であるだけでなく友人でもあったのだ。UCSDの感染症責任者であるロバート・「チップ」・スクーリーは、パターソンの発症当初から、最初は電話で、帰国後には直接会ってアドバイスをくれていた。しかし、感染症があらゆる抗生物質に耐性を持つようになったため、楽観視できる余地はほとんどなかった。仮性嚢胞はまだ残っており、パターソンは今や衰弱が著しく、手術は選択肢になかった。使える薬剤が何もなく、感染症が血流に入るリスクが大きすぎたのだ。

数ヶ月にわたり、彼の病状は悪化の一途を辿った。感染した体液を排出するために腹部に留置されたドレーンの一つが外れ、細菌が血流に広がり、敗血症性ショックに陥った。その後、細菌は至る所に蔓延し、完全に定着した。臓器不全が始まり、昏睡状態に陥った。ストラスディーは信じられない思いだった。つい最近までピラミッドに登ったりボートに飛び乗ったりしていたのに、今や命の危険にさらされているのだ。「私は感染症疫学者なので、まるで神様の残酷な冗談のよ​​うでした」と彼女は言う。

抗生物質では解決の糸口が見つからなかったため、ストラスディーさんは夫のためにあらゆる手段を尽くして治療法を見つけようと決意した。「私も誰もがやるようなことをしました」と彼女は言う。「インターネットで調べたんです。」

ストラスディーは、生物医学検索エンジンPubMedの検索結果を閲覧していた際に、型破りなアイデアに出会いました。それはバクテリオファージです。バクテリオファージ（しばしば単にファージと呼ばれる）は、細菌には感染しますが、ヒト細胞には感染しないウイルスの一種です。ファージが細菌細胞に感染すると、細胞のメカニズムを乗っ取り、ファージ産生装置へと変化させます。こうして生成されたファージは最終的に細胞から破裂し、細胞を破壊します。この作用は溶解と呼ばれます。

ウイルスを使って人に感染している細菌に感染させるという、とてもシンプルなアイデアです。そして、これは決して新しいものではありません。バクテリオファージは20世紀初頭に発見され、1920年代から1930年代、特に旧ソ連では細菌感染症の治療に使用されていました。しかし、抗生物質の発見により、バクテリオファージの研究は、少なくとも西側諸国では、ほとんど忘れ去られました。抗生物質は細菌感染症の治療に非常に優れていたため、ファージに関する初期の研究は、多くの研究者に潜在的な治療法としてファージを追求するよう説得するのに十分ではありませんでした。西側諸国の研究者を遠ざける地政学的な汚名もおそらくあったでしょう。ファージはソ連、特にバクテリオファージ療法の有力な研究拠点であるエリアヴァ研究所が1923年に開設されたジョージアでは、まだ使用されていました。

ストラスディーは、 A. baumanniiに関するファージ療法に言及した論文を見つけたが、ヒトへの使用記録は見つからなかった。それでも、試してみる価値はあると判断した。

ファージ療法の難しさの 1 つは、適切なファージを適切な微生物と組み合わせる必要があることです。ファージは、その餌となる細菌と同じ場所、つまり環境中や私たち自身の体内に存在します。特に厄介な細菌に効果のあるファージを見つけるには、その特に厄介な細菌も存在する可能性のある場所、たとえば腐敗した沼地や下水システムなどを探す必要があります。しかし、ファージは好き嫌いが激しい場合があります。パターソンを治療するチームは、A. baumannii全般に有効なファージだけでなく、彼のサンプルから採取された細菌、つまり「細菌分離株」に有効なファージを見つける必要があります。また、ファージは 1 つだけでは十分ではありません。抗生物質と同様に、細菌はファージから身​​を守るために進化することがあるため、さまざまな角度から攻撃するさまざまなファージのカクテルを使用する方が効果的です。 「ファージが1つしかないと、細菌がファージに対する耐性を獲得しやすくなります」とストラスディー氏は説明する。こうして、パターソン氏の感染症に有効なファージを持つ可能性のあるファージライブラリを保有する研究室の探索が始まった。

ファージの検査は原理的に非常に簡単です。まず、感染者から細菌のサンプルを採取し、実験室で培養します。研究者はプラークアッセイと呼ばれる手法を用います。ペトリ皿に寒天を敷き、その上に細菌を広げます。そして、様々なファージ溶液を少量ずつ加え、全体を培養します。細菌は増殖し、不透明な層を形成します。しかし、場所によっては、エメンタールチーズのスライスのように小さな穴が開いているように見えることがあります。これは細菌が死滅し、小さな隙間、つまり「プラーク」が残っていることを意味します。これは、その場所に置かれたファージが細菌への感染に成功したことを示しています。研究者は、これらの有望なファージを、分離した細菌に対してさらに検査します。

UCSDチームは多くの協力者の協力を得て、有望なファージをいくつか特定することに成功しました。世界中の複数の研究所、米海軍の支援、そして人道的使用によるファージの使用許可を得るための競争など、その全容はストラスディーとパターソンの著書『完璧な捕食者：夫を致死性のスーパーバグから救う科学者の競争』に詳しく記されています。

ファージを見つけるのと同じくらい困難だったのは、それをどのように精製し、投与するかを見つけることだった。ファージは決して標準的な治療法ではなく、便利なガイドもなかった。チームは投与量や適用方法についてほとんど情報を持っていなかったが、パターソン氏は既に何らかの介入がなければほぼ確実に死に瀕していたため、彼らは考え得る最善の治療法を推し進めた。「2時間ごとに1回あたり10億個のファージを彼の体内に注入しました。それをした日は、人生で最も恐ろしい日でした。なぜなら、それが彼を治癒させるか、あるいは死に至らせるか、誰にも分からなかったからです」とストラスディーは語る。（この投与量は後に減らされた。）

治療開始から数日後、パターソンは昏睡から目覚めた。ほとんどの予想に反して、ファージ療法は効果を発揮していた。「医師の一人は、フットボールの試合の最終クォーターで、クォーターバックが目隠しをして100ヤード以上もボールを投げ、誰かがキャッチしてくれることを願うヘイルメリーパスのようなものだと説明しました」とストラスディーは回想する。「そして、実際に誰かがキャッチしたのです。」

遺伝子操作されたファージ

パターソン氏は、このようにバクテリオファージを用いた治療を受けたごく少数の患者の一員です。しかし、彼が回復して以来、他に治療法がない患者にファージを用いることへの関心が高まっています。

ペンシルベニア州ピッツバーグ大学でファージを研究する生物科学教授、グラハム・ハットフル氏は、これまで治療への応用に本格的に関わったことはなかったと語る。彼は医師でも臨床医でもなく、「オタク系の基礎生物学者」だ。彼はファージの遺伝的多様性の特性解明に興味を持ち、数千人の学生と協力してファージの単離・分類に取り組んでいる。特にマイコバクテリアと呼ばれる細菌群に感染するファージに焦点を当てている。マイコバクテリウム属には、結核を引き起こすMycobacterium tuberculosisをはじめ、ヒトの健康に重要な多くの種が含まれる。

しかし2017年、ハットフルはロンドンのグレート・オーモンド・ストリート病院のコンサルタント微生物学者、ジェームズ・スートヒルから、容態の悪い患者について連絡を受けた。その患者は嚢胞性線維症を患う15歳の少女で、薬剤耐性マイコバクテリウム・アブセサスによる感染症と闘っていた。両肺移植後、症状は悪化した（移植に必要な免疫抑制剤の影響も考えられた）。移植の傷口は赤く感染し、全身は感染した潰瘍や結節で覆われていた。標準的な治療は効果がなかった。

少女の母親に促され、スートヒルはファージの使用を検討していた。ハットフルのファージカタログの中に、この患者のM.アブセッサスに効果のあるものがあるのだろうか？

ハットフルと彼のチームは、少女の分離株を彼らのコレクションと照合し、一致する可能性のあるものがいくつか見つかったが、「それほど多くはなく、コレクションの中からそれらを見つけるのに非常に苦労しなければなりませんでした」と彼は言う。しかし、効果的なファージを見つけるにはもう1つステップがある。ファージが細菌を殺すには、「溶解性」、つまり細胞膜を破壊して細胞を溶解させる必要がある。しかし、温帯ファージとして知られる一部のファージは、必ずしもこれを行うわけではない。ほとんどの場合、細菌細胞を殺すが、時には「溶原性」、つまり細菌細胞内に侵入した後、細胞内に組み込まれ、細菌が生き残ることができるようにしてしまう。「90%しか殺さないファージは、治療としてはあまり効果的ではないでしょう。なぜなら、かなりの数の細菌の10%でも、それは依然として大量の細菌だからです」とハットフルは言う。

特定の細菌感染症に適したファージを見つける必要があるだけでなく、それらは溶菌性ファージでなければなりません。しかし、ハットフル氏と彼のチームが収集したファージの多くは溶菌性ファージであり、この患者の治療のために組み合わせてカクテルにしようとしていた3つのファージのうち2つもその中に含まれています。

彼らの解決策は？ゲノム編集だ。彼らは、溶原性に必要な遺伝子を除去することで、ファージのゲノムを常に溶菌性になるように改変した。ハットフル氏はこの手法について、「本質的には、自然発生する温和ファージを溶菌性ファージに変換し、『使用不可』のカテゴリーから『潜在的に使用可能』のカテゴリーへと移行させたのです」と説明する。彼は、自身の研究室がこれまで行ってきた基礎生物学研究のおかげで、このようなツールを利用できるようになったと述べている。ファージの遺伝学を研究することで初めて、この改変を行うための知識と能力が得られたのだ。

ファージの投与方法の詳細を決めるため、ハットフル氏と彼の同僚たちは、パターソン氏の治療に尽力したチップ・スクーリー氏と協力した。しかし、今回も彼らには頼れる情報がほとんどなかった。静脈内ファージ療法の最適な投与量は未だ確立されていないからだ。そこで彼らは、1日2回、10億個のファージ粒子を投与することにした。ハットフル氏によると、このような実験的な治療を行うのは恐ろしいという。「何か問題が起きるかもしれないと、多くの時間を費やして考え、そして、自分が考えるほど賢くないあらゆることを心配するのです。」

ハットフル氏らがネイチャー・メディシン誌に報告したように、この治療は忍容性が高く、少女の容態は改善した。数週間かかったが、細菌量は減少し、肺移植の傷は閉じ、皮膚の状態も改善した。この経験以来、ハットフル氏は多くの医師（推定200人以上）から相談を受けている。彼らは患者へのファージ療法の検討に関心を示している。しかし現時点では、少なくとも米国では、ファージ療法はまだ実験段階にあり、他に選択肢がない場合に限り個別に許可されている。

一方、ハットフル氏は、ファージが一般的な治療法となるかどうかについては依然として懐疑的だと述べています。M .アブセサスの症例に関する論文の中で、研究者らは患者の症状がいずれ改善した可能性もあると指摘しており、一度きりの試みから確固たる結論を導き出すのは難しいのです。ファージが広く応用できるかどうかは、臨床試験を経ることで明らかになるでしょう。

ファージを大規模に使用する際の特有の課題の一つは、その特異性、つまり細菌種だけでなく特定の細菌分離株に合わせて調整する必要があることです。ハットフル氏によると、これが「ファージ療法の進歩を全体的に複雑化させている重要な要因」です。個々の患者に合わせた治療のカスタマイズには費用と時間がかかり、抗生物質の直接的な代替手段としてファージ療法を採用することは困難です。

ハットフル氏は、おそらくファージは、患者が他に治療法がほとんどない特定の感染症に対する特効薬となる可能性があると示唆している。あるいは、臨床試験で抗生物質と併用することでより良い結果が得られることが示されれば、特定の感染症の治療において抗生物質の補助として役立つ可能性もある。ファージ療法の将来的なアプローチとしては、ファージを設計・合成し、最大限の効果を発揮するように改変することが考えられる。これは、特異性の問題の解決に役立つ可能性がある。より多くの細菌株に効果を発揮するようにファージを改変できれば、より広範囲に展開できる可能性がある。

これらはすべて実現にはまだ遠い道のりだ。科学的な問題だけでなく、規制や商業的なハードルも克服しなければならない。しかし、研究グループや企業は新たな関心を持ってファージ療法の研究を始めている。ストラスディー氏は現在、UCSDの革新的ファージ応用・治療センターの共同所長を務めている。同センターは2018年にチップ・スクーリー氏と共同で設立されたもので、米国食品医薬品局（FDA）の人道的使用プログラムに基づき、個々の患者にファージを用いた治療を行っている。

彼女はまた、ファージが抗生物質の代替ではなく、補助的な役割を担う可能性も見出しています。彼女の夫のケースでは、細菌が変異してファージの働きを阻害しましたが、その結果、抗生物質の1つによる攻撃に対してより脆弱になってしまいました。「ですから、ファージと抗生物質を併用することで得られるこのような相乗効果は非常に強力になり得るのです」と彼女は言います。

彼女は、ファージ療法によって抗生物質の使用量を減らすことができると期待しています。これは耐性菌の抑制に不可欠です。医療だけでなく、獣医学、農業、水産養殖などにも応用できる可能性があります。まだ初期段階ですが、彼女は自身の経験に基づき、ファージ療法の推進者として積極的に活動したいと考えています。彼女は、自分とパターソンが利用できるリソースが非常に恵まれていたことを認識しています。「スーパーバグ感染症で亡くなる人の大半は、リソースが限られており、アクセスできない環境にいるのです」と彼女は言います。

ヴィッキー・タークは『スーパーバグ：次なる世界的健康脅威を防ぐ方法』の著者です。本書の詳細をご覧になり、ご注文ください。

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