新型コロナ治療薬を早く手に入れたい？バトルロワイヤルを開こう

パンデミックは通常、マーティン・ランドレイの仕事ではない。オックスフォード大学ナフィールド人口保健学科の医師兼研究者であるランドレイは、臨床試験の設計を担当している。主に心臓病学の臨床試験で、何万人もの被験者を集め、新しい薬や治療法を開発するような、産業界が資金提供する研究だ。しかし、3月初旬、ランドレイと彼の同僚たちは、これから何が起こるかを予見していた。中国・武漢では人々が亡くなり、イタリアの集中治療室から少しずつ流れてくる報告は恐ろしいものだった。約2週間後には、新型コロナウイルスとの闘いが、マーティン・ランドレイを含め、全員の仕事になるだろう。

では、その仕事には実際どのようなことが含まれるのだろうか？「かなり根本的な選択を迫られました。治療法の一つ一つが完治するとは思えませんでした」と彼は言う。「効果が実証されている治療法はいくつかあることは分かっていましたが、どれも効果が実証されていないことは分かっていました。効果がありそうな薬はたくさんありましたが、実際に効果があると分かっている薬はありませんでした。」

そこでランドレイ氏と彼の同僚たちは、新たな種類の薬物試験の開発に着手した。今日、治療法を試験する上でのゴールドスタンダードは、二重盲検ランダム化比較試験であり、これは治療薬と対照群に投与されたプラセボを比較するものである。しかし、他にも選択肢は存在する。ランドレイ氏は、1980年代に心臓発作の治療薬として、ランダム化マルチプレイヤーデスマッチのような形で、様々な治療法が互いに比較試験されていたことを思い出した。ランドレイ氏のチームは、ここでも同じことを試み、新型コロナウイルス感染症の治療薬として6つの候補薬を試験できると考えた。

石鹸と水で手を泡立てている人

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研究チームはわずか9日間で、新型コロナウイルス感染症治療のランダム化評価試験（略して「リカバリー」）をまとめ上げた。英国全土の160の病院で、新型コロナウイルス感染症の患者を募集し始めた。患者は、複数の薬剤の中からランダムに1つを投与されることに同意した。投与される薬剤は、HIV抗ウイルス薬のロピナビルとリトナビル、抗炎症ステロイドのデキサメタゾン、抗マラリア免疫抑制薬のヒドロキシクロロキン、抗生物質で抗炎症のアジスロマイシンだった。後に、トシリズマブという別の抗炎症薬も追加される予定だ。患者は、これらの薬剤を一切投与しない標準治療にランダムに割り当てられる可能性もあった。独立したデータモニタリング委員会が、誰が回復し、誰が人工呼吸器を必要とし、誰が死亡したかを追跡する。選択肢の1つが極めて有効または極めて不良と見られない限り、ランドレイ氏でさえ、有用な結果が示されるまでデータを見ることはない。

しかし、落とし穴がある。限界的で知覚しにくい効果は、非常に大規模な研究対象集団でのみ現れるのだ。「必要な人数は、薬の有効性をどのように予測するかによって決まるため、確かに大きな人数が必要です」とランドレイ氏は言う。最初の患者が無作為に割り付けられてから5週間が経った現在、彼のチームは研究の全群で約7,000人の被験者を抱えており、毎週約2,000人が新たに登録している。「これらの治療法のどれが効果的か、全く分かりません」と彼は付け加える。「どれもそれなりの確率で効果があります。どれも驚くほど効果的ではないでしょう。」

一般的に、この種の試験設計は「アダプティブ」と呼ばれ、多くの研究者がこの考え方が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬やワクチンの探索を加速させると期待しています。世界保健機関（WHO）は、欧州大陸と同様に、リカバリーと同様の多剤併用試験を開始しました。米国立アレルギー感染症研究所（NIAIDs）も多剤併用試験を開始しており、まずはレムデシビルとプラセボを用いて試験を開始し、新たな薬剤が利用可能になり次第、追加していく予定です。ワクチンについても同様の試験が行われています。

問題は、試験すべき項目が多すぎることと、試験方法が遅すぎることです。少なくとも180種類の薬剤候補が何らかの試験段階にあり、78種類のワクチン候補が探索的試験または前臨床試験の段階にあります（そのうち6種類は初期段階のヒト安全性試験の段階です）。しかし、パンデミックの蔓延は、今すぐに効果のあるものを見つけて導入する必要があることを意味します。そこで試験設計が重要になります。巧みな統計的・方法論的アプローチによって、数年ではなく数か月で優れたワクチンを生み出すことができるかもしれません。

新しいタイプの臨床試験

数十年前、新薬の開発と販売を担当する機関や規制当局は、研究者や製薬会社がこの問題に注ぎ込んだ資金と時間に対して、十分な成果が得られていないことに気づきました。薬の開発と、それらを適切に研究するための十分な人材の確保には時間がかかりすぎ、たとえ必要な年月を費やしたとしても、ワクチン候補の90%は失敗に終わりました。最近の推計によると、流行を引き起こす細菌に対するワクチン開発の成功コストは10億ドル以上に達します。そこで、開発計画担当者たちは、開発プロセスを迅速化、あるいは少なくともパイプラインの摩擦を軽減できるようなアプローチを考案し始めました。アダプティブ試験やフレキシブル試験はそのアイデアの一つです。安全性と有効性を検証しつつも、より迅速な開発を可能にする工夫が凝らされた試験です。アダプティブ試験やフレキシブル試験には多くのサブタイプがあり、Recoveryが計画しているように、研究者は臨機応変に薬剤を追加したり削除したりできます。「プラットフォーム試験」では、共通の対照群に対して多数の候補薬剤を試験します。「コアプロトコル」では、試験の中断や再開が可能で、新しい被験者やグループ全体を追加できます。他にも様々な方法があります。

2015年、フロリダ大学の生物統計学者ナタリー・ディーン氏は、当時西アフリカを猛威を振るっていたエボラ出血熱のワクチンの治験に取り組んでいました。この研究のデザインは異例でした。「一般の人々から参加者を集めるのではなく、エボラ出血熱の陽性者と濃厚接触した人々を対象にしたのです」とフロリダ大学のディーン氏は言います。通常であれば若く健康な被験者から始めるのですが、この研究チームはワクチンを最も必要とする人々に直接アプローチしました。

ワクチンは効果を発揮し、ディーンはWHOと協力し、より広範な薬剤、診断、ワクチンの研究開発の改善策を探る取り組みを始めた。「対策がまだ確立されていない、公衆衛生上の緊急事態を引き起こす可能性のある新興病原体に焦点を当てていました」と彼女は指摘する。感染症流行対策イノベーション連合（CEPI）は、起こりうるパンデミックのリストを作成しており、21世紀のコロナウイルス、SARSとMERSも含まれていた。しかし、そこには彼らの知らない悪魔のための仮の仮名もあった。彼らはそれを「疾病X」と呼んだ。誰も見たことがないが、人類が備えなければならないものだった。そして、それはCOVID-19だった。

ディジーズX対策計画の大きな部分は、既存の薬剤とワクチン技術の再利用であり、まさにそれがCOVID-19治療薬の第一弾で実現しています。その中には、エボラ出血熱の治療薬として開発され、現在世界中で複数の臨床試験が行われているレムデシビル、HIV治療薬として使用される抗レトロウイルス薬、そして物議を醸している抗マラリア薬クロロキンなどが含まれます。また、国防総省のマッドサイエンス部門である米国防高等研究計画局（DARPA）は、パンデミック予防プログラムを通じて、製薬会社モデルナ社がメッセンジャーRNA（地球上の生命体がDNAの暗号をタンパク質に変換するために用いる遺伝物質）をベースにしたワクチンを開発するのを支援しました。

モデナ社はWHOのリストに掲載されている他の病原体に対するワクチン開発にも取り組んでいましたが、理論上は、同社の技術は、ジカウイルスやチクングニアウイルスの遺伝子と同様に、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2の遺伝子をコードするmRNAを容易に利用できます。モデナ社は、ヒトでの試験準備が整った新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを最初に開発しました（現在、安全性確認段階であるフェーズIにあります）。メッセンジャーRNAをベースとしたワクチンはこれまで承認されていません。イノビオ社が開発した別のワクチン候補はDNAをベースとしており、当初はMERS（中東呼吸器症候群）を対象としていました。他の初期参入企業も、以前は他の病気と闘っていました。

問題は、その豊作の中から最良のワクチンを厳選することです。「200種類ものワクチン候補を後期臨床開発段階に進めることはできません」と、国際NGOであるGAVIアライアンスのセス・バークレー会長兼CEOは言います。「製造規模の拡大を懸念しているので、ダウンレギュレーションは極めて重要になります。候補ワクチンを1種類だけ確保したいわけではありませんが、50種類も確保したいわけでもありません。」

ここでも、試験設計が役立つかもしれません。例えば、あるバージョンでは、複数のワクチンが仮想のサンダードームに入り、勝者だけがそこから出ます。「候補ワクチンを前進させるために、達成したいマイルストーンや基準を事前に指定します」と、Human Vaccines Projectの社長兼CEOであるウェイン・コフ氏は述べています。「その基準を達成した候補ワクチンが得られれば、より大規模な試験へと進めることができます。小規模な第I相試験から、より大規模な第II相試験、あるいは潜在的有効性試験へとすぐに移行できます。一方、その基準を達成できなかった候補ワクチンは、試験から除外できます。」

WHOはまさにそれを実現する全く新しいプロトコル、「連帯ワクチン試験」を立ち上げている。この試験では、6種類のワクチン候補が直接比較され、統計を合わせるためにワクチン未接種の対照群が共有される。（これは「プラットフォーム試験」と呼ばれる。）今のところ製薬会社は参加していないが、世界的に最も注目を集める取り組みの一つになりそうだ。

試験デザインは、統計的検出力を得るために十分な参加者を集めるための調整にも役立ちます。「通常、試験は二重盲検プラセボ対照試験として実施され、安全性の結果は複数回検討されます。しかし、データの複数回解析は行いません。複数回解析を行うと、検出力が低下するからです」とGAVIのバークレー氏は述べています。言い換えれば、比較的小規模な安全性試験から有効性試験へと拡大していくと（効果は微妙な場合があるため、通常は10倍の人数が対象となります）、試験を中止して再解析するたびに、参加者が試験から除外され、統計的有意性が失われることになります。しかし、アダプティブデザインでは、それを計画し、試験に組み込むことで、統計的な損失なく試験を継続できます。「このようなカットを組み込むことで、次のグループに進むために必要なレベルを把握し、サブグループで統計的有意性を得ることができます」とバークレー氏は付け加えています。

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COVID-19の治療薬開発においては、こうしたサブグループが重要になります。高齢者はワクチンへの反応が鈍い傾向がありますが、COVID-19に対して最も脆弱な集団の一つです。研究者は、若く健康な人（通常、最初に研究対象となるグループ）は1回接種で済むのに、高齢者は複数回のワクチン接種が必要となる場合に備えて、このグループを区別して別の視点から検討するかもしれません。あるいは、免疫系を活性化させ、ワクチンの効果を高める追加成分であるアジュバントを加えたワクチンが必要になるかもしれません。通常、子供は病気の主要な媒介者であり、早期に予防接種を受ける必要があります。疫学的に、高齢者がCOVID-19においてどのような役割を果たしているかは誰にも分かりません。それも解明しなければなりません。

これらはすべて人口動態の問題だが、薬やワクチンは地理的な条件にも対応しなければならない。「『適応型』というとき、私たちはより大局的な柔軟性について話している。例えば、試験の途中で世界の全く新しい地域を追加するといったことだ」とフロリダ大学の学部長は言う。「この種の試験における最大の制約要因は通常、症例数が十分でないことだ。なぜなら、アウトブレイクは非常に予測不可能だからだ。アウトブレイクは始まったり止まったりする。さまざまな地域がホットスポットになる」。だからこそ、中国では多くの新型コロナウイルス感染症治療薬の治験が結果が出る前に中止された。患者が足りなくなったのだ。2014年の西アフリカでのアウトブレイクにおけるエボラワクチンの治験や、3種混合モノクローナル抗体カクテルZMappの治験でも同じことが起きた。つまり、2018年のコンゴ民主共和国では、新しい治療法とZMappを比較するのに十分なデータを持つ者は誰もいなかったのだ。

しかし、ディーン氏と彼女の生物統計学者の同僚たちが「コアプロトコル」と呼ぶものを使うことで、試験を開始、中止し、新たなホットスポットが発生した際に再開することが可能になる。独立したグループがデータを収集し、試験の各群における差異を考慮に入れる。「試験の規模が大きければ大きいほど、被験者を集めて答えを得るまでの時間が短縮されます。しかし、私が考えるより大きな価値と革新性は、アウトブレイクが予期せず終息した場合でも、試験がより堅牢になることです」とディーン氏は言う。「もし中国がもっと大きなグループや大規模な取り組みと協力する意思を持っていたら、試験を完了できたはずです。なぜなら、誰かが中断したところから再開できたからです。」

協力の必要性

これらのアイデアは、ほとんどの場合、互いに助け合うことを望まないグループが共通の基盤を探さない限り機能しません。それが問題になる可能性があります。「理論上は、候補ワクチンをいくつか並べることができます。ただし、それらが同時に治験に入る準備ができている場合ですが、これは大きな「条件」です。そして、企業が自社のワクチンを他の企業と直接競合させる意思がある場合ですが、これはさらに大きな「条件」です」と、ヒューマン・ワクチンズ・プロジェクトのコフ氏は言います。「私たちはずっと前にHIVでこれを試みましたが、非常に困難でした。なぜなら、1つの企業が別の企業と競合することを本当に好まないからです。ただし、複数のワクチンを同じ臨床試験で実行するか、順番に実行するかに関係なく、それは競合になるのが現実です。」

世界中のワクチン学者や免疫学者は既にZoomアカウントを使い果たして情報共有に取り組んでいるが、コフ氏はより正式な国際情報共有会議の開催を目指している。「この病気に対するワクチン開発を進める上で、前例のない努力、スピード、能力、そしてインフラの面で、これは他に類を見ないレベルにあると思います」と彼は付け加える。「しかし、現状では十分に連携が取れているとは思えません。」

この疾患に関する基礎知識がまだ不足している現状では、なおさらです。新型コロナウイルス感染症患者の一部に危険な血栓や脳卒中を引き起こす原因とみられる異常な血液凝固の役割は、誰も真に理解していません。致死的な新型コロナウイルス感染症の末期に、自身の免疫システムが暴走する「サイトカインストーム」を引き起こす原因も、誰も真に理解していません。ほとんどのワクチンのように、感染が発症するのを防ぐだけのワクチンで十分なのか、それとも感染そのものを実際に阻止する必要があるのか、誰にも分かりません。あらゆる疾患には「免疫相関」、つまり人が病気にかかりにくいことを示す免疫学的指標があります。広範囲にわたる血液検査が行われない限り、新型コロナウイルス感染症の免疫相関が何なのか、あるいはそもそもそのような免疫が実現可能なのかさえ、誰も真に理解していません。これらの因子が人間に感染する前に、実験に適した動物モデルさえ存在しませんが、フェレットは有望視されているようです。

試験設計は、具体的にはこれらの問題に役立たないかもしれません。しかし、たとえこれらの答えがすべて得られたとしても、協力と創造性がなければ、薬やワクチンは研究室の実験台から安全性試験、そして有効性試験へと進むことはできません。「どの国も、どの科学者も、どの企業も、当然のことながら、自国の製品を愛するでしょう。そうあるべきです。ですから、一連のスクリーンを設置する必要があります」とバークレー氏は言います。「必要なのは、信頼できる中立的な環境で、こうした情報をすべて共有できる場所なのです。」

世界中の科学者によってそれが蓄積されていくにつれ、COVID-19の基礎疫学自体が、実際に役立つかもしれない。感染がホットスポットからホットスポットへと広がるにつれ、より多くの被験者が集まり、感染を克服できる可能性のある、より大規模で強力な試験を構築できる。ランドレイのRecover試験にも、コアプロトコルの概念が少し組み込まれていることが判明した。「たとえ1、2ヶ月後に感染者数が小康状態になったとしても、プラットフォームは依然として存在する。いつであろうと、第二フェーズで新たな感染者が発生したとしても、私たちは迅速に体制を再開し、患者を登録することができる」と彼は言う。「誰もが第二フェーズ、第二波が来ることを意識している。それがいつになるのか、ピークはどれほど高いのか、どれくらい続くのかは誰にも分からない。しかし、私たちは今回よりも多くの治療法が効果的であることを理解した上で、試験に臨まなければならないのだ。」

Recovery試験で使用された薬剤はどれも魔法のような治療法にはなりそうにありません。しかし、ランドレイ氏が研究していた心臓病治療薬と同様に、併用することで、一部の患者にわずかな効果をもたらす可能性があります。「カーブを平坦化」する目的は、もちろん、人々が病気になるのを防ぎ、病院の逼迫を防ぐことでしたが、それはまた、遅延戦術でもありました。症例を長期間にわたって分散させることで、科学者は新しい薬を試す時間を持つことができ、新たな感染症が治療の最前線を通過するまで、時間を早めることができます。そして、科学者たちは医師や看護師が実際に使用できるツールを手に入れることができるのです。

2020年4月24日午後12時45分、ナタリー・ディーンのフロリダ大学での研究の日付、エボラワクチンの成功、および連帯ワクチン試験の方法論を明確にするために、この記事は更新されました。2020年4月28日午前8時15分、DARPAのパンデミックプログラムの名称を訂正するために、この記事は更新されました。

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