パンデミックの初期には、ワクチン接種や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発症によって再感染のリスクを回避できたように見えました。しかし今、新たなウイルスの変異株が、苦労して獲得した免疫防御をすり抜ける能力をますます高めています。こうした変異株を追跡し、どのように免疫防御を逃れるのかを把握するのは骨の折れる作業であり、科学者たちは、ウイルスが進化を凌駕できない新しいタイプのワクチンで、この課題を克服したいと考えています。
科学者たちはこの問題に取り組むため、いくつかの方法を試みてきました。最も限定的な方法は、既存のCOVID-19 mRNAワクチンをベースに、ウイルスの最新の変異株を標的とした改良型ブースターワクチンの開発を目指すもので、製薬会社のモデルナ社とファイザー社はオミクロン社の後継ワクチンを用いてこの取り組みを進めています。最も広範かつ野心的な方法は、 MERSを引き起こすメルベコウイルス、一般的な風邪の原因となるエンベコウイルス、そしてCOVID-19と2002年に発生した最初のSARSウイルスの両方を生み出したサルベコウイルス亜属を含む、コロナウイルス科全体を標的とするワクチンを開発することです。
しかし、中道があります。それは、サルベコウイルスだけを攻撃するワクチン、つまりCOVIDウイルスとその将来の子孫すべて、そして将来出現する可能性のある新たなSARS-CoVの兄弟分だけを攻撃するワクチンです。このパイプラインにはすでに複数の候補があり、いくつかは霊長類やマウスで試験されており、1つはヒトを対象とした小規模な臨床試験を実施中です。いずれもサルベコウイルスに共通する特徴を利用しており、その系統全体と戦うことができる可能性があります。
「これらの非常に保存性の高い部位を標的とする方法があれば、サルベコウイルス全体を標的とすることができるかもしれません」と、カリフォルニア工科大学のポスドク研究員でこの種のワクチンを開発しているアレックス・コーエン氏は述べている。理想的には、この包括的な防御は「1種類のワクチン接種、あるいは1種類の免疫接種」で達成できると彼は付け加える。
ここでは、開発中の候補の一部を紹介します。
モザイクナノ粒子ワクチン
コーエン氏は、カリフォルニア工科大学生物学・生物工学部のパメラ・ビョークマン研究室に所属しています。同研究室は最近、候補ワクチンに関する論文をScience誌に発表し、サルとマウスにおいて複数のサルベコウイルス株に対する防御効果を示したことを明らかにしました。同研究室のワクチンはモザイクナノ粒子をベースとしたもので、小さなケージ状のタンパク質ボールを基盤としています。
彼らのアイデアは、多くのサルベコウイルスに共通する標的を攻撃するように免疫系を訓練することです。カリフォルニア工科大学の研究室は、新型コロナウイルス感染症の有名なスパイクタンパク質の一部である受容体結合ドメイン（RBD）を選択しました。このドメインは、ウイルスが宿主細胞に侵入して感染するのを助けます。RBDは異なるサルベコウイルス間で進化的に保存されていることが多く、つまり、結合部位の一部の領域は新しい変異体が出現するにつれて変異する可能性がありますが、他の領域はそのまま残ります。（仮説的な例として、デルタ変異体とオミクロン変異体は類似したRBDを持ちますが、いくつかの違いもあります。）この類似性は、ある可能性を生み出します。もし体内にこれらの共通領域を標的とする抗体を生成するように促すことができれば、1つの変異体だけでなく、多くの異なる変異体から身を守ることができるのです。
ビョークマン氏のチームは、過去にCOVID-19に感染した患者の抗体を研究し、それらの抗体がスパイクタンパク質のRBDのどこに結合するかを分析することで、この計画を思いついた。ビョークマン氏は、自身の頭ほどの大きさ（つまり、縮尺通りではない）のスパイクタンパク質の模型を取り出した。「初期には、感染者から分離された強力な中和抗体が数多く存在し、それらは受容体への結合を阻害していました」と彼女はRBDの先端の領域を指差しながら述べた。「しかし、変異株が出現するにつれて、それらはもはや機能しなくなりました」
彼女のチームは、かつて非常に強力と思われた初期の抗体が、RBDの最外層領域に結合することに気づきました。これらの部位は、ウイルスの初期バージョンを攻撃するための効果的な標的でした。しかし、これらの領域は時間の経過とともに変異しました。変異すると、抗体がそこに捕捉してウイルスを中和することがより困難になりました。
しかし、他のより希少な抗体は、それほど容易に変異しない、到達が困難な領域に結合する可能性がある。ビョークマン氏は、スパイクタンパク質の先端よりも中央に近いRBD部位を指摘し、これらの特殊な抗体が結合する場所を示している。「これらこそが私たちが本当に求めている抗体です。なぜなら、RBDはサルベコウイルス間、そして今後発生する可能性のあるSARS-CoV-2のあらゆる変異体間で保存されているはずだからです」と彼女は言う。彼らのワクチンの課題は、免疫系にこれらの共通部位に結合する抗体を産生させることだ。
研究チームの第一段階は、このナノ粒子を一種のテンプレートとして利用し、免疫系に抗体を作らせる訓練を施すことだった。タンパク質ナノ粒子の殻を8種類の異なるRBDの混合物に浸し、RBDを表面に付着させた。これは、まるで粘着性のあるリンゴ飴を様々なナッツでコーティングしたようなものだ。「RBDが特定の場所へ移動する理由はない」とビョークマン氏は言う。最終生成物は、表面に様々なRBDがランダムに配列されたナノ粒子だった（「モザイクナノ粒子ワクチン」の「モザイク」の由来はここにある）。
モザイクナノ粒子ワクチンは、ナノ粒子表面に異なる色で示された8つの異なる受容体結合ドメイン（RBD）を有しています。緑色で示された抗体は、RBD上の保存された領域に結合します。
イラスト：マルタ・マーフィー／カリフォルニア工科大学動物に注射されると、防御抗体の産生を担う免疫系のB細胞が、これらの結合部位を攻撃する抗体を産生し始めます。その後、動物が実際のウイルスに遭遇した場合、抗体はこれらの結合部位に集まることを知り、ウイルスが細胞内に侵入するのを阻止します。
この8種類のRBDを用いるアプローチでは、8種類の結合部位のみを標的とする抗体が生成されると思われるかもしれません。しかし、研究者たちは、この抗体の形状の奇妙な性質を利用しました。抗体は2本の腕を持ち、Y字型の形状をしているのです。片方の腕で特定のRBD型に特異的な領域に結合するのではなく、両方の腕で隣接する2つの部位の保存領域に結合するように設計できます。つまり、特定の8種類のサルベコウイルスRBDのみに結合するのではなく、理論的には、これらの保存領域を持つあらゆるサルベコウイルスRBDに結合することができるのです。
まず、科学者たちは6匹ずつのマウスにワクチンを投与し、その効果を検証しました。2つのグループにモザイクナノ粒子を接種し、その後、各グループをCOVID-19のベータ変異株または2002年に初めて確認されたSARSウイルスであるSARS-CoV-1に曝露させました。ワクチン接種を受けた12匹のマウスはすべて生存しました。一方、ワクチン未接種のマウスは、どちらかのウイルスに曝露され、ほとんどが体重減少と死亡に至りました。
次に研究チームは、マカクザルを4匹ずつのグループに分け、同様の実験を行いました。2つのグループには、モザイクナノ粒子を3回注射して免疫を獲得させました。そして、3回目の投与から約1ヶ月後、動物をCOVID-19のデルタ変異株またはSARSウイルスのいずれかに曝露させました。ワクチン接種を受けたサルは、どちらのサルベコウイルスにも感染しませんでしたが、デルタ変異株を対照群としたサル4匹のうち3匹、SARS対照群のサルは全員感染しました。
重要なのは、サルを使った実験では、モザイクナノ粒子に元のSARS RBDもDelta RBDも含まれていなかったことです。研究チームは、このことから接種後に生成された抗体が、ワクチンが免疫付与対象として明確に設計されていなかったウイルスの種類を標的としていること、そして様々なサルベコウイルスに対して有効であることが示唆されました。「サルは、粒子上に存在しないものも含め、試験したあらゆるコロナウイルスに対してほぼ一貫した反応を示しました」とコーエン氏は述べています。
その他のナノ粒子候補
これらの発見により、モザイクナノ粒子は、世界中の様々な学術グループによって開発されてきたRBDワクチン（より広義にはスパイクタンパク質ベースのワクチン）のリストに新たに加わりました。ワシントン大学の科学者によって開発されている候補ワクチンの一つはマウスで試験されており、もう一つは現在ウォルター・リード陸軍研究所で第1相臨床試験中です。ヒト臨床試験に入る準備が整ったもう一つのワクチンは、デューク大学ヒトワクチン研究所の生物学者ケビン・サンダース氏とその同僚によって開発されており、彼らは2021年6月にNature誌に論文を発表し、2022年1月には追加のプレプリントを公開しました。
ビョークマンらのグループと同様に、サンダースらも、複数のサルベコウイルス株に対する防御効果を持つ抗体がRBDの最内端を標的としていること、そしてこれらの抗体をはじめとする抗体が、彼らのナノ粒子を用いた免疫付与によって生成できることに気づいていた。しかし、カリフォルニア工科大学チームの8RBDモザイクナノ粒子とは異なり、このバージョンは元の新型コロナウイルス感染症ウイルス由来のRBD型を1種類だけ利用している。このナノ粒子も異なり、ヘリコバクター・ピロリ菌由来のフェリチン（鉄を貯蔵するタンパク質）殻をベースとしている。（サンダースらは、フェリチンナノ粒子は既にインフルエンザワクチンに使用されており、「ある程度の臨床経験を持つナノ粒子プラットフォーム」であると指摘している。）
2021年の論文では、研究チームはサルにもワクチンを投与しました。その結果、マカクザルにおいて、ワクチン接種によってオリジナルの新型コロナウイルスウイルスから保護できる抗体が生成されたことが判明しました。その後、まだ出版も査読もされていない2022年のプレプリント論文では、研究者らはより多くの免疫を獲得したマカクザルに、ベータ型およびデルタ型の新型コロナウイルス変異株を投与しました。サルを5匹ずつのグループに分け、1つの免疫獲得グループと1つの未接種対照グループにベータ型変異株を投与し、もう1つの免疫獲得グループと対照グループにデルタ型変異株を投与しました。免疫獲得サルではウイルスがほとんど検出されず、あるいは全く検出されませんでした。これはワクチンが感染を防御したことを示しており、対照サルのほとんどではウイルスが防御されたことを示しています。
研究者らはCOVID-19の1つのバージョンからのRBDのみを使用したにもかかわらず、ワクチンは強力なポリクローナル反応を生成した。つまり、1つだけでなく複数のタイプの抗体を作成したということだ。サンダース氏にとって、これはこのアプローチの魅力の一部である。多くのタイプの抗体を作成することは有益だと彼は言う。なぜなら、特定の変異体に対して非常に効果的な抗体が、別の変異体に対してはそれほど効果的ではない可能性があるからだ。あるいはその逆で、以前は弱かった抗体が、新しい変異体をよりよく中和できる可能性がある。「これらの抗体の中には、オミクロンへの反応に優れたもの、アルファへの反応に優れたもの、デルタへの反応に優れたものがあるでしょう」と彼は言う。そして理想的には、まだ存在していない変異体への反応に優れたものもあるだろう。
ワクチン接種の促進
ノースカロライナ大学チャペルヒル校のポスドク研究員で、RBDナノ粒子に関する複数の論文の共著者でもあるデイビッド・マルティネス氏は、この種のワクチンがアジュバントによって効果を強化できるかどうかを研究してきた。アジュバントとは、免疫システムを「活性化」させる物質で、ワクチンと一緒に投与される。「ベッドで眠っている時に目覚まし時計が鳴ったのに起きず、誰かが氷のように冷たいバケツの水をかけてきたとしましょう。アジュバントは免疫システムにまさにそのような影響を与えるのです」と彼は言う。
アジュバントは脂質、塩、あるいは他の種類の油から作られます。中にはサメの油を含むものもあります。アジュバントはワクチンによく使われており、例えば最初のmRNAコロナウイルスワクチンでは、脂質ナノ粒子がアジュバントとして使用されていました。
サンダース研究室と共同で1月に発表したプレプリント論文では、研究チームは3種類の異なるアジュバントを用いたRBDナノ粒子ワクチンの試験を行いました。その結果、単独のワクチンと比較して、3種類のアジュバントのいずれかを添加したワクチンは、より高い濃度の抗体を産生することが分かりました。
3M-052-AFと呼ばれるアジュバントは、異なるサルベコウイルス株を交差中和する抗体を最も多く産生しました。その正確な配合は特許取得済みですが、このアジュバントにはTLR7/8アゴニストと呼ばれる物質が含まれています。これは免疫細胞を刺激して免疫反応を活性化させる小分子です。マルティネス氏によると、この種の分子は「免疫系に働きかけ、免疫系を過剰に活性化させることで、外部からの刺激に対抗します」とのことです。
コロナウイルスの捕捉
科学者たちは、変異株耐性ワクチンのためのナノベースの他の方法も研究しています。その一つである「ナノトラップ」は、 2021年6月にMatter誌で、ワクチンではなく、既に感染した人への治療薬として初めて発表されました。ナノトラップは、マクロファージなどの免疫細胞がウイルスを貪食することで、COVID-19ウイルスを除去するメカニズムです。ナノトラップは餌のような働きをし、体内に侵入したウイルスを噛み砕くように仕向けます。
このアイデアはさまざまなウイルスに機能する可能性があるが、シカゴ大学の生物工学者ジュン・ファンと彼のチームは、新型コロナウイルスが結合するヒト細胞上の受容体であるACE2受容体をちりばめたポリマーナノ粒子シェルを持つ、サルベコウイルスに特有のナノトラップを作成した。ナノトラップの表面にはACE2受容体が高密度に配置されているため、新型コロナウイルスウイルスはそこに引き寄せられて動けなくなる。しかし、ここでこのトラップの出番が来る。ACE2受容体の間にはリガンド、つまり細胞受容体に結合してこの場合は貪食作用を誘発できる小さな分子が散りばめられている。体内のマクロファージがリガンドを認識し、ウイルスが散らばったナノトラップの残りを食べ、こうしてウイルスを除去する。「まずウイルスを捕らえ、それからウイルスを除去します」とファンは言う。
現在、黄氏はこれらのナノトラップをワクチン候補としてどのように活用できるかに関心を寄せています。マクロファージが急襲すると、ウイルスを食べるだけでなく、免疫系の残りの部分を刺激して、ウイルスに対する抗体を作り始めることができます。ACE2受容体を備えたナノトラップを作製すれば、免疫系が活性化し、COVID-19のようなウイルスと戦う抗体を作り始めるでしょう。「そうすれば、基本的にあらゆる変異株に対処できるようになります」と黄氏は言います。「ウイルスがACE2への結合能力を失えば、細胞に感染できなくなります。」
次のステップ
黄氏のナノトラップ型ワクチンは、これらの候補の中で最も試験が進んでいない。特許申請済みで、臓器提供から採取したヒトの肺組織で感染除去に成功したが、COVID-19に感染した動物ではまだ効果が実証されていない。他のワクチンはCOVID-19の動物モデルで有効性を実証しているが、ヒトへの臨床試験に入るにはさらに1～2年かかる可能性がある。サンダース氏らが開発したワクチンは2023年にヒトへの臨床試験に入る予定で、ワシントン大学のワクチンも同様の時期だ。ビョークマン氏のグループは、臨床試験は2024年に開始されると見積もっている。（「もっと早く開始できればいいのですが、規制上の手続きをクリアしなければなりません」と彼女は言う。）
ウォルター・リード社の代表者は、研究結果が発表されるまでは第1相臨床試験に関する情報を提供することはできないと述べた。
一方、研究者たちはすでに次のパンデミックを見据え、これらの候補ワクチンをより多くのコロナウイルス型に拡大して標的とする方法を検討している。「私たちは、MERSコロナウイルスにも効果を発揮できるよう、ワクチンの拡充に取り組んできました」とサンダース氏は述べ、MERSの死亡率は約30%と「呼吸器系ウイルスとしては高い」と指摘する。
しかし、ヒトへの試験には時間がかかることを考えると、将来的には、まだ想像もつかないサルベコウイルスへの対策に活用される可能性もある。コーエン氏は、これらの実験から得られる教訓が、将来の人獣共通感染症（COVID-19ウイルスがコウモリからヒトに感染したように、他の動物からヒトに感染する感染症）への対処に役立つと楽観視している。「今後、動物からの感染が増えると考えるのは、それほど突飛な話ではありません」と彼は言う。「ですから、このカテゴリーのウイルス全体を標的とする技術があれば、将来のアウトブレイクを予防、あるいは少なくとも軽減するのに役立つかもしれません。」
