進化を解明し遺伝病を治す化学者の探求

マサチューセッツ州ケンブリッジにあるブロード研究所3階にあるデイビッド・リューのオフィスは、心を静めるように設計されている。壁には博物館級の宝石コレクションが並び、リューが撮影した青みがかった写真が点在している。ソーク研究所のコンクリートの角、スクリップス埠頭から望む夕日、米国国防高等研究計画局（DARPA）が頻繁に会合を開くコロラド州デュランゴの街灯など、科学の現場を鮮やかに彩った写真だ。（リューは、次世代技術について米国政府に助言する科学者エリート集団「Jason」のメンバーでもある。）45歳のリューの化学者オフィスで唯一場違いなのは、ハルクバスターの装甲スーツの上に立つ、高さ3フィート（約90センチ）のアイアンマンの完璧なレプリカだ。

「重さは30ポンド（約13キロ）もあるんです」と、このおもちゃの順番待ちリストに何ヶ月も並んでいたリューは言う。「ロビーのセキュリティチェックを通そうとする私の姿、見てほしい。頭を掻きむしりまくってたよ」。しかし、大富豪トニー・スタークが、どんなに大きくて厄介な問題にも打ち勝つために使っていた水平思考を、毎日思い出すことができたのは、苦労するだけの価値があった。

リューは緑色の肌をしたガンマ線を浴びたヒューマノイドと戦っているわけではないが、ミュータントを標的にしている。具体的には、既知の6000種のヒト遺伝病を引き起こす突然変異だ。ここ数年、リューは急速に進歩する遺伝子編集分野において、最も輝かしい先駆者の一人となった。2013年以降、彼はScience誌とNature誌に次々と論文を発表し、自身の革新的な技術を基盤とした企業を3社設立し、さらに2社設立準備を進めている。他の化学者にとって、Crisprが巻き起こした生物学革命の頂点に上り詰めることは、到底不可能なことだろう。

しかし、リューはそうではない。彼は過去20年間、ダーウィンの自然淘汰の冷酷さを巧みに利用し、全く新しい分子を創り出してきた。今、彼は独自に構築した進化エンジンを、DNAを切断、貼り付け、消去、編集する分子マシンに搭載しようとしている。彼の目標は、疾患標的ツールの膨大なライブラリを構築することだ。そうすれば、いつの日か科学者が遺伝子治療を必要とした時、必要なツールを棚から取り出せるようになる。

1990年12月、EJ・コーリーはキャリアの中で最も影響力のある講演を終えたばかりだった。ストックホルムの会場に集まった科学者たちを前に、この有機化学者はノーベル賞受賞の理由となった研究について説明した。そして今、彼はステージ脇に立ち、日本の若い学生たちの代表団からの質問に答えていた。最後尾にいたある青年が、炭素-炭素二重結合がぎっしり詰まった昆虫ホルモンを、どうやってその中のたった一つをエポキシドに変えたのかと尋ねた。答える前に、コーリーはその青年の発音のよさに気づいた。

リューは微笑み、実はハーバード大学の1年生で、コーリーが有機化学を教え、世界的に有名な研究室を率いていたことを説明した。中国人の両親のもとカリフォルニアで生まれ育ったリューは、完璧な英語でコーリーの研究室に入りたいと言った。ノーベル賞受賞者のリューは、17歳のリューに、有機化学を少し学んだら戻ってくるように言った。

約束通り、リューは春学期、入門コースを修了した後、コーリーのオフィスに現れた。そして今回は、コーリーは折れた。

「デイビッドについて理解すべきことは、彼が恐れを知らないということです」とコーリーは言い、劉が学部生の頃、実験を成功させるために徹夜をしていたことを思い出した。「研究室では、それは全く実現の見込みのない実験に取り組むことを意味します。彼は、たとえそれが非常に困難に見えても、重要な新たな課題を察知し、それに立ち向かう点で、同世代の研究者の先を行くのです。」

リューはコーリーの研究室で学部課程を修了した後、博士号取得のためにバークレーへ移り、そこで天然に存在する21種類を超える合成アミノ酸をタンパク質に組み込むための新たな方法を発明した。コーリーは彼に、大学院で必要以上に時間を費やすべきではないと忠告していた。しかし、ハーバード大学の化学の同僚たちが、リューが博士論文について一度講演しただけで、25歳のリューに仕事のオファーをしてきたことには、コーリーは驚きを隠せなかった。現在、リューはハーバード大学、ブロード研究所、ハワード・ヒューズ医学研究所の3つの研究所を兼任している。しかし1999年の秋、リューは他の教授陣の半分の年齢で、全く新しい分野の研究室を立ち上げたばかりの、まさに新任教授だった。

「自分が何をやっているのか、全く分かっていませんでした」と、同僚になった恩師をファーストネームで呼ばなかったことでよく叱責された劉は言う。「今思えば、私の無知はもっと警戒すべきものだったと思います。でも、それがうまくいくかどうか心配する必要がなかったからこそ、どんな問題でも探求できるという感覚が得られたのだと思います」

彼は研究室を、進化の原理を分子レベルでどのように応用できるかを探求する方向に導いた。当初はうまくいかなかった。NIHは彼の提案をすべて却下し、学術誌の編集者は彼の論文に目を通すことさえしなかった。しかしその後、彼は最初の大きな発明、DNAテンプレート合成に着手した。これは、現在広く普及しているDNAコード化ライブラリーの利用のきっかけとなった。

リューは、DNA鎖に化学物質を付加すれば、最終生成物を変化させることができることを発見しました。タンパク質の代わりに、DNAを使って小さな人工分子、つまり薬をコード化できるのです。生物学の自然法則をハッキングすることで、非常に迅速に、様々な組み合わせの新しい薬を作り出すことができます。今日では、膨大な分子ライブラリを作成する技術は、製薬業界の標準的なツールとなっています。

しかし、リューはもっと大きな目標を掲げていた。有機化学者にとって、それは非自然選択のプロセスをタンパク質に応用し、生物学界の主力製品にこれまで自然界では見られなかった機能を与えることを意味していた。彼の学生たちは既に手作業でそれを行っていた。細菌のコロニーを大量に作り、遺伝子を変異させ、望む特性を持つように選択するのだ。しかし、望ましい効果にたどり着くまでには何世代もかかることもあり、各サイクルの完了には約1週間、解析には数ヶ月を要した。そんな時、ケビン・エスヴェルトがリューの元を訪れた。

現在ではCRISPRベースの遺伝子ドライブを世界に紹介したことで最もよく知られるこの科学者は、2004年当時、まだ大学院生だった。エスベルトはリューに、最も難しいプロジェクトを任せてほしいと頼んだ。リューは「よし、タンパク質を自ら進化させる方法を見つけ出せ」と答えた。

エスベルトは、バクテリオファージ（細菌を攻撃するウイルス）の10分間のライフサイクルに自然選択を当てはめ、全く新しい化学反応を起こすタンパク質が、彼らが愛情を込めて「ラグーン」と呼んでいた高温で液体状の培地を満たした容器の中で、生体内で変異する仕組みを構想した。エスベルトがこのシステム（ファージ支援連続進化、略してPACE）を機能させるまでに5年半を要した。

「これにより、分子を1週間に1世代ではなく、24時間で最大50世代という速度で進化させることができました」とリュー氏は語る。彼の学生たちはその後、PACE法を用いて、耐性を持つ殺虫性タンパク質（モンサント社がすぐにライセンス供与した）など、天然の酵素よりも優れた酵素を作り出した。しかし、Crisprへの応用ほど注目を集めたものはない。

この遺伝子編集ツールは、DNAを切断する酵素「Cas9」と、それをゲノムの特定の場所に誘導する小さなRNA断片を組み合わせたものです。しかし、Cas9はどこにでも結合できるわけではありません。特定の配列に結合しなければならず、その配列はヒトゲノムの約6%にしか存在しません。また、修復には細胞自身の機構に頼るため、DNA配列の入れ替えもあまり得意ではありません。DNAの切断は恐ろしいため、一部の細胞は応急処置モードに入り、Crisprによる編集を拒否します。そして、科学者たちが今週報告したように、細胞の頑固さを回避することで、Crisprで編集された細胞はがん化のリスクが高まる可能性があります。

そのため、科学者たちはCrisprの有用性を高めつつ安全性を高めるため、あらゆる方法を模索し、知恵を絞ってきた。中には、世界中をくまなく探し回り、希少で未解析の細菌から新たなCrispr関連タンパク質を見つけ出そうとする者もいれば、酵素の構造を手作業で改良しようとする者もいる。一方、ブロード研究所のCrisprるつぼにジョージ・チャーチやフェン・チャンといった先駆者たちと共に設置されているリューの研究室は、次世代のゲノム操作ツールの開発に取り組んでいる。

ニコール・ガウデリが初めてリュー氏の進化ワークショップについて知ったのは、2013年、ジョンズ・ホプキンス大学で行われた講演の時だった。当時、彼女は同大学で博士号取得を目指していた。講演が終わるとすぐに、彼女は指導教官のオフィスまで階段を駆け上がり、ドアを閉めて、リュー氏とポスドク研究を続けるか、それともやめるかのどちらかだと告げた。翌年の2月には、彼女はケンブリッジ大学でPACE法を用いて新しい種類の抗生物質を開発していた。そして、彼女はCrisprブームに巻き込まれた。

同僚のアレクシス・コモルは最近、リューの研究室で「塩基編集」と呼んでいるものを発表した。これはDNAを切断しない改良型Cas9酵素で、鉛筆のように働き、単一のヌクレオチドを書き換えてC:G塩基対をT:A塩基対に変換する。このような修正法は、遺伝性疾患を引き起こす3万2000個の単一塩基エラーの約15%を治癒できる可能性がある。ガウデッリはより大きなシェアを狙っていた。A:TをG:Cに反転させる編集法を開発できれば、これらの疾患の半分を治療できることになる。

理論的には可能だった。RNAの交換を行う既存の酵素を改良できればの話だが。PACEは彼女のプロジェクトには機能しない。ガウデッリは手作業で進化させなければならない。彼女の選択は、19年ぶりにリューの唯一のルールを破る人物となった。「最初のステップが出発物質の進化であるなら、別のプロジェクトを選ぶ」というルールだ。たとえ最初のステップが成功したとしても、ガウデッリはそれをベースエディターの残りの構成要素と組み合わせ、フランケンシュタインのように改造しなければならない。これはリスクの高い賭けであり、ポスドク研究の成果を何も残せない可能性もあった。

リューが彼女を許したのは、彼女がその挑戦に意欲的だったからだ。しかし、おそらくは、彼女に自分自身を重ね合わせたからでもある。「私にはこの分野の経験がなかったので、これほどリスクの高い仕事だとは思っていませんでした」とガウデッリは言う。「それに、デイビッドが作り上げた環境は、多くの化学研究室の文化とは全く違います。とても育成的なので、失敗への恐怖といった壁が取り払われます。彼は、私を無敵だと感じさせてくれるんです。」

7回の試行錯誤と2年間の過酷な日々を経て、彼女は新たな塩基編集ツールを手に入れた。リューは、疾患の原因となる単一塩基の欠陥を半分に修正する方法を説明した論文を、 2017年のコロンブスデー前日の木曜日にNature誌に投稿した。論文は16日後にオンライン掲載され、これは彼の研究室にとって記録的な速さだった。驚くべき逆転劇だったが、リューはそれに安住するつもりはないと言う。「納税者は、私たちが論文をもっと発表できるように私たちの研究を支援しているわけではありません」と彼は言う。「私たちには、これらの技術を社会の利益のために社会に還元する義務があります。」

そのため、リューは連続起業家のような存在になった。2013年、彼はブロード研究所の同僚であるチャーチとチャンと共に、クリスパーを用いたヒト治療薬開発企業3社のうちの1社、エディタス・メディシンの共同創業者として契約を結んだ。3月には、モンサントが出資するスタートアップ企業ペアワイズ・プランツを立ち上げ、果物と野菜の遺伝子組み換えを目指した。5月には、リューと共にチャンと共に、塩基編集を遺伝性疾患の治療薬に応用するビーム・セラピューティクスを設立した。複数のトップ10大学から自身の研究室設立のオファーを受けていたガウデリは、ビームで研究職に就くことを選んだ。彼女は、細菌の進化から生み出した塩基編集技術を、患者に届ける方法を模索するために、ビームで活躍したいと考えている。

劉氏は、学部生に生化学を教え、ヒトゲノム30億ビットすべてにアクセスするための新たな方法の開発に邁進する一方で、患者のことも常に念頭に置いている。彼の研究室は最近、塩基編集酵素の進化を加速するPACEシステムを開発しました。この研究はまだ発表されていませんが、これにより学生はガウデリが残りの4種類の塩基編集酵素をそれぞれ進化させるために行ったような過程を踏む必要がなくなります。劉氏の机の後ろの引き出しには、遺伝性疾患を持つ子供たちの親たちから届いた手紙が保管されています。彼らは劉氏の研究について読み、いつ子供たちを助けることができるようになるのかを知りたいと願っているのです。

シアトルに住むある母親が最近、7歳の娘が描いた、長い緑の茎から赤い花が咲いている絵を彼に送ってくれた。娘はドラベ症候群という重度の発作を引き起こす病気を患っており、T遺伝子からG遺伝子への単一の変異によって引き起こされる。リュー博士らの研究グループはまだその治療法を見つけていない。トニー・スタークのハルクバスターは、未解決の問題を解く方法が必ずあることをリュー博士に気づかせるかもしれない。しかし、なぜそれらの問題を解決する価値があるのか​​を彼に思い出させてくれるのは、手紙なのだ。

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