細胞が自らの運命を決定する謎の数学

1891年、ドイツの生物学者ハンス・ドリーシュはウニの2細胞胚を半分に分けたところ、それぞれの細胞から、それぞれが、より小型ではあるものの、完全な幼生が生まれることを発見しました。どういうわけか、半分になったウニは、発生プログラム全体を変えることを「知っていた」のです。この段階では、少なくともインクで描かれた段階では、ウニが将来どうなるかの青写真はまだ描かれていなかったようです。

クアンタマガジン

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

それ以来、科学者たちはこの設計図の作成に何が関わっているのか、そしてそれがどれほど有益なのかを解明しようと努めてきた。（ドリッシュ自身は解決策を見出せないことに苛立ち、諦めてこの分野から完全に身を引いた。）現在では、何らかの位置情報が胚全体にわたって遺伝子のオンオフを様々に制御し、細胞に位置に基づいて明確なアイデンティティを与えていることが分かっている。しかし、その情報を伝達する信号は激しく、無秩序に変動しているように見える。これは、重要な指針となる影響力として予想されるものとは正反対だ。

マサチューセッツ大学医学部のシステム生物学者、ロバート・ブリュースター氏は、胚は「ノイズの多い環境です」と語る。「しかし、どういうわけか、それが組み合わさって、再現性のある明確な体制が形成されるのです。」

様々な細胞プロセスにおいて、ノイズの海から同じ精度と再現性が繰り返し出現する。こうした証拠の積み重ねは、一部の生物学者を大胆な仮説へと導いている。それは、情報に関して言えば、細胞は生命の課題に対して、単に良いだけでなく最適な解決策を見出すことが多いのではないか、という仮説だ。つまり、細胞は複雑な環境から理論上可能な限り多くの有用な情報を抽出している、という仮説だ。パリのエコール・ノルマル・シュペリウールの生物物理学者、アレクサンドラ・ワルチャク氏によると、最適なデコードに関する疑問は「生物学のあらゆる分野に存在する」という。

生物学者は伝統的に、生体システムの解析を最適化問題として捉えてきませんでした。なぜなら、生体システムの複雑さゆえに定量化が難しく、何が最適化されるのかを見極めるのが難しいからです。さらに、進化論は進化するシステムが時間の経過とともに改善していくことを示唆していますが、必ずしも最適なレベルに到達するとは限らないのです。

しかし、研究者が細胞の行動を適切に特定できるようになると、多くの人が最適化の明確な兆候に驚嘆する。脳が外部刺激に反応する方法や、微生物が環境中の化学物質に反応する方法にヒントが見出されてきた。そして今、その最も優れた証拠のいくつかが、最近Cell誌に発表されたハエの幼虫の発達に関する新たな研究から明らかになった。

統計を理解する細胞

科学者たちは数十年にわたり、ショウジョウバエの幼虫を研究し、発生の過程を解明する手がかりを探ってきました。いくつかの詳細は初期段階で明らかになりました。一連の遺伝子シグナルが幼虫の頭尾軸に沿ってパターンを形成します。その後、モルフォゲンと呼ばれるシグナル伝達分子が胚組織を拡散し、最終的に体の各部位の形成を決定します。

ハエにおいて特に重要なのは4つの「ギャップ」遺伝子です。これらは体軸に沿って広く重なり合う領域で個別に発現します。これらの遺伝子が作り出すタンパク質は、「ペアルール」遺伝子の発現を制御し、胚に沿って極めて精密で周期的な縞模様を形成します。この縞模様は、後に体節に分割される基礎となります。

細胞がこうした拡散勾配をどう理解するかは、常に謎だった。広く信じられていた仮説は、タンパク質レベルによって（いわば）おおよそ正しい方向を示された後、細胞は変化する環境を継続的に監視し、発生が進むにつれて小さな修正調整を行い、計画されたアイデンティティを比較的遅くに確定するというものだった。このモデルは、コンラッド・ワディントンが1956年に提唱した「発生の地形」を想起させる。彼は、細胞が自らの運命を定めていく過程を、次々と急勾配になる谷や分岐する道を転がり落ちるボールに例えた。ブランダイス大学の物理学者ジャネ・コンデフによると、細胞は時間の経過とともに位置情報を精緻化するために、あたかも「20の質問ゲーム」を通して自分がどこにいて何であるかを絞り込むかのように、より多くの情報を獲得する必要があったという。

しかし、このようなシステムは事故を起こしやすい可能性がある。一部の細胞は必然的に誤った経路を辿り、元の軌道に戻れなくなるからだ。対照的に、ハエの胚の比較では、ペアルールストライプの配置は胚の長さの1%以内という非常に正確な精度で、つまり単一細胞レベルの精度で行われていることが明らかになった。

このことがきっかけで、生物物理学者のトーマス・グレガーとウィリアム・ビアレクが率いるプリンストン大学の研究グループは、別の可能性を疑うようになった。つまり、ギャップ遺伝子の発現レベルは周期的ではなく、したがってそのような正確な指示の明らかな情報源ではないにもかかわらず、細胞は、ペアルールストライプの位置を定義するために必要なすべての情報を、ギャップ遺伝子の発現レベルのみから得ることができるのではないか、というものである。

そして、彼らはまさにそれを発見したのです。

12年間にわたり、研究チームは胚から胚へと細胞ごとにモルフォゲンとギャップ遺伝子タンパク質の濃度を測定し、頭尾軸上のあらゆる位置において4つのギャップ遺伝子がどのように発現する可能性が最も高いかを明らかにしました。これらの確率分布から、「辞書」、つまりデコーダーを構築しました。これは、ギャップ遺伝子タンパク質の濃度レベルに基づいて細胞の位置を確率的に推定できる明示的な地図です。

約5年前、プリンストン大学の学部生として測定研究を開始し（現在はハーバード大学で生物物理学の博士号取得を目指している）、現在オーストリア科学技術研究所に所属するガシュパー・トカチク氏を含む研究者たちは、このマッピングがいわゆる最適ベイジアンデコーダー（つまり、ベイズの定理を用いて事前条件付き確率から事象の確率を推論するデコーダー）のように機能すると仮定して決定した。ベイジアンフレームワークにより、「未知数」、つまり確率の条件を反転することができた。つまり、位置が与えられた場合のギャップ遺伝子発現の測定値は、ギャップ遺伝子発現のみを与えられた場合の位置の「最良の推測」を生成するために使用できるのだ。

研究チームは、4つのギャップ遺伝子の変動を用いて、細胞の位置を単一細胞レベルの精度で予測できることを発見した。しかし、4つすべてについて最大限の情報を得るだけでは不十分だった。2つまたは3つのギャップ遺伝子の活性しか得られなかった場合、デコーダーの位置予測の精度は大幅に低下した。4つのギャップ遺伝子すべてからの情報をあまり利用しないデコーダー、例えば各遺伝子のオン／オフのみに反応するデコーダーも、予測精度は低下した。

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ウォルチャック氏によると、「これらの分子勾配の濃度を読み取ることで、軸に沿った特定の位置を実際にどれだけ正確に特定できるかを、これまで誰も測定したり、示したりしたことがなかった」という。

今、彼らは次のことを発見しました。限られた数の分子とシステムの根本的なノイズを考慮しても、ギャップ遺伝子のさまざまな濃度は、頭尾軸で2つの隣接する細胞を区別するのに十分であり、遺伝子ネットワークの残りの部分はその情報を最適に伝達しているようでした。

「しかし、疑問は常に残りました。生物学は本当に気にしているのでしょうか？」とグレガーは言った。「それとも、これは単に私たちが測定しているだけなのでしょうか？」ギャップ遺伝子に反応するDNAの調節領域は、本当にそれらの遺伝子が持つ位置情報を解読できるような形で配線されているのだろうか？

生物物理学者たちは、ノーベル賞受賞生物学者エリック・ヴィーシャウスと共同で、細胞が実際に利用可能な情報を活用しているかどうかを検証した。彼らは、非常に若いハエ胚におけるモルフォゲン濃度の勾配を変化させることで変異胚を作製した。その結果、ギャップ遺伝子の発現パターンが変化し、最終的にペアルールストライプの移動、消失、重複、あるいは縁のぼやけが引き起こされた。それでもなお、研究者たちは、開発したデコーダーが変異したペアルール発現の変化を驚くべき精度で予測できることを発見した。「変異体では地図が壊れていることが示されていますが、その壊れ方はデコーダーが予測する通りです」とウォルチャック氏は述べた。

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「もし他の情報源から情報を得ていたとしたら、細胞をそんな風に騙すことはできないでしょう」とブリュースター氏は付け加えた。「デコーダーは機能しなくなるでしょう」

この研究には関与していないコンデフ氏によると、これらの発見は「一つの道しるべ」となる。これらの発見は、推定されたデコーダーに「何らかの物理的現実」が存在することを示唆しているとコンデフ氏は述べた。「進化の過程で、これらの細胞は制御DNAを用いてベイズのトリックを実行する方法を見つけ出したのです。」

細胞がどのようにそれを行うのかは依然として謎に包まれている。シカゴ大学のシステム生物学者ジョン・ライニッツ氏は、「今のところ、この現象は素晴らしく、魔法のようです」と語る。

それでも、この研究は、初期の発達、遺伝子調節、そしておそらく進化全般についての新たな考え方を提供するものである。

より険しい地形

この研究結果は、ワディントンの発達ランドスケープという概念に新たな視点を提供する。グレガー氏によると、彼らの研究は、結局のところ、20の質問や段階的な知識の洗練は必要ないことを示しているという。ランドスケープは「最初から急峻だ」と彼は述べた。すべての情報は既にそこにあるのだ。

「自然淘汰は、細胞が物理的に許す限界に達するまで、システムを十分に強く押し進めているようだ」とカリフォルニア工科大学の大学院生、マヌエル・ラゾ＝メヒア氏は語った。

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今回の高い性能は偶然の産物である可能性もある。ショウジョウバエの胚は非常に速く発達するため、「あらゆることを非常に迅速に行わなければならないというプレッシャーから、進化はこの最適解を見つけたのかもしれない」と、ロンドンのフランシス・クリック研究所の生物学者ジェームズ・ブリスコー氏は述べている。ブリスコー氏は今回の研究には参加していない。これがより一般的な現象であるかどうかを真に確証するには、研究者たちはこのデコーダーを、よりゆっくりと発達する種も含め、他の種でテストする必要があるだろう。

それでもなお、これらの結果は、しばしば謎に包まれた調節因子について、興味深い新たな疑問を投げかけるものである。科学者たちは、調節DNAが他の遺伝子の活動を制御するためにどのようにコードしているのかをしっかりと理解していない。研究チームの研究結果は、これには最適なベイジアンデコーダーが関与しており、これにより調節因子は複合ギャップ遺伝子の発現における非常に微妙な変化に反応できるようになっていることを示唆している。「調節DNAの何がデコーダーをコードしているのか、という疑問が浮かび上がってきます」とコンデフ氏は述べた。

そして「何がこの最適なデコードを可能にするのか？」と彼は付け加えた。「この研究以前には、この疑問を問うことはできなかったのです。」

「まさにこの研究が、この分野における新たな課題を提示するのです」とブリスコー氏は述べた。さらに、分子レベルでそのようなデコーダーを実装する方法は数多く存在する可能性があり、このアイデアは他のシステムにも適用できる可能性がある。実際、脊椎動物の中枢神経系の前身である神経管の発達において、そのヒントが見出されている。神経管の発達には、全く異なる基盤メカニズムが必要となるだろう。

さらに、これらの調節領域が最適なデコード機能を実行する必要があるとすれば、それらの進化、ひいては生物全体の進化が制限される可能性がある。「この惑星で進化した生命という一つの例があります」とコンデフ氏は述べ、だからこそ、生命のあり方に関する重要な制約は未解明なのだと指摘する。細胞がベイズ的挙動を示すという発見は、情報の効率的な処理が「ゆるくくっついた原子の束を、私たちが生命だと考えるもののように振る舞わせる一般原理」である可能性を示唆している可能性がある。

しかし、現時点ではまだヒントに過ぎない。「物理学者にとっては夢のような話だが」とグレガー氏は述べ、「まだ真の証明には程遠い」と付け加えた。

海底の電線から脳内のニューロンまで

情報最適化の概念は電気工学に根ざしています。専門家たちは当初、海底ケーブルを使って電話をするために、音をどのように符号化し、復号化するのが最善かを理解しようとしていました。この目標は後に、チャネルを通じて情報を最適に伝送する方法という、より広範な考察へと発展しました。この枠組みを脳の感覚系に適用し、脳がどのように入力を測定、符号化、復号化して反応を生み出すのかを理解することは、それほど難しいことではありませんでした。

現在、一部の専門家は、様々な「感覚システム」をこの観点から考察しようと試みています。例えば、ラゾ＝メヒア氏は、細菌が環境中の化学物質をどのように最適に感知し処理するか、そしてそれが細菌の適応度にどのような影響を与えるかを研究しています。一方、ウォルチャック氏とその同僚は、膨大な数の侵入者を認識し、反応しなければならない適応免疫システムにおける「優れた解読戦略」とはどのようなものかを探っています。

「最適化は美的または哲学的な概念ではないと思います。非常に具体的な概念です」とビアレク氏は述べた。「最適化の原理は、測定すべき興味深い事柄を幾度となく示してきました。」それが正しいかどうかは別として、彼はそれについて考えることは有益だと考えている。

「もちろん、他の多くのシステムでは、解読対象となる特性が（胚の軸に沿った）一次元的な位置よりも難しいという難しさがあります」とウォルチャック氏は述べた。「問題を定義するのはさらに困難です。」

ビアレク氏らが研究したシステムが、まさに魅力的だったのは、まさにこの点だ。「今回の情報のような高レベルの概念が、生きた細胞を使った実験で検証可能な数式へと繋がる例は、生物学においてそれほど多くありません」とコンデフ氏は述べた。

ビアレク氏を刺激するのは、この理論と実験の融合だ。彼はこのアプローチが他の分野でも研究の指針となり続けることを期待している。「まだはっきりしないのは、最適化という観察が、一部の分野から生まれた好奇心なのか、それとも何か普遍的なものなのかということです」と彼は言う。

もし後者が事実だと証明されれば、「それは非常に驚くべきことです」とブリスコー氏は述べた。「進化がこのような非常に効率的な方法を見つける能力を持っているというのは、驚くべき発見となるでしょう。」

コンデフ氏も同意見だ。「物理学者として、生命現象は地球上の生物を構成する特定の化学反応やDNA、分子だけにとどまらず、もっと幅広いものだと願うものです」と彼は言った。「その幅広いものとは何なのか？私には分かりません。しかし、もしかしたら今回の発見によって、その謎が少しだけ解き明かされるかもしれません」

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