mRNAワクチンにとって、COVIDワクチンはほんの始まりに過ぎない

カタリン・カリコはワクチンを作るつもりはなかった。パンデミックの何年も前から、このハンガリー系アメリカ人生化学者はmRNAの治療的可能性を実現しようと研究を続けていた。まず、体内の炎症反応を起こさないメッセンジャー分子の合成版を作ろうと試み、その後、同僚のドリュー・ワイスマンと共にその目標を達成すると、医学界と科学界の注目を集めようと試みた。

彼女は、この技術が心臓発作や脳卒中からの回復期にある人々の治療に活用されることを思い描いていました。しかし、カリコ氏が遅ればせながら世界的な評価を得たのは、新型コロナウイルス感染症ワクチン開発の熾烈な競争のおかげだったのです。彼女と同僚たちが行ったmRNAに関する研究は、モデルナ社とバイオンテック社が新型コロナウイルス感染症ワクチンを迅速に開発するための基盤となり、現在では数百万人もの命を救っています。

従来のワクチンは、無害なウイルス全体を免疫系に投与することで免疫系を訓練します。体はSARS-CoV-2の悪名高いスパイクタンパク質など、ウイルスの主要な特徴を認識するように学習します。これらの新しいmRNAワクチンは、同じ目的を達成するためのより洗練された方法を発見しました。メッセンジャーRNA（自然界に広く存在する遺伝分子で、細胞内および細胞間で情報を伝達するために使用されます）を使用して、スパイクタンパク質自体を生成する方法に関する一連の指示を体に提供します。これは、実質的に体の内部機構を借用し、それをコピー機に変えるようなものです。

この違いにより、mRNAワクチンは記録的な速さで設計、製造、承認されました。過去18ヶ月間で、mRNA技術は数十億本の腕に接種され、パンデミックの壊滅的な影響を緩和するのに役立ってきました。しかし、COVID-19によって加速されたその長期的な影響は、さらに大きくなる可能性があります。「可能性は無限大のようです」とカリコ氏は言います。「以前は、その可能性を信じていませんでした。」

現在、マラリアからジカウイルス、ヘルペス、サイトメガロウイルスまで、あらゆる病気を標的としたmRNAワクチンの新たな形態に関する臨床試験が数十件進行中です。2014年にmRNAの可能性を探求するために設立されたモデルナ社は先月、2種類のmRNAベースのHIVワクチンの第I相臨床試験を開始したと発表しました。「mRNAプラットフォームを用いることで達成できる成果のタイムラインははるかに良好です」と、これらの臨床試験を監督する米国立衛生研究所（NIH）エイズ部門長のカール・ディーフェンバッハ氏は述べています。

パンデミック以前からmRNAに関する研究は行われていた。例えば、モデルナ社はワクチンのmRNA鎖を包む脂質エンベロープの研究に何年も費やしていた。「一夜にして成功したものはどれもそうですが、mRNAの開発も長きにわたっています」と、感染症対策イノベーション連合（CEPI）のリチャード・ハッチェット氏は言う。米国生物医学先端研究開発局は2016年にジカウイルスのmRNAワクチンに投資したが、アウトブレイクが収束するにつれて「緊急性は薄れていった」とハッチェット氏は言う。また、MERSなど他のコロナウイルス用のmRNAプラットフォームを開発する試みも試行錯誤されており、この研究が新型コロナウイルス感染症の発生時に極めて重要になった。モデルナ社はMERSワクチンをこの新しい病気に合わせて微調整することができ、SARS-CoV-2の遺伝子配列が公開されてからわずか66日後に同社の新型コロナウイルス感染症ワクチンが臨床試験に入った。

mRNAワクチンはいずれ市場に登場していた可能性は確かにあったが、ディーフェンバッハ氏が言うところの「のんびりとした散歩」をしていたようなものだった。新型コロナウイルス感染症はワクチンを「プレッシャーテスト」し、その登場を数年、あるいは数十年早めた。カリコ氏は2013年に最初のmRNA会議を開催したことを思い出し、出席者の中で10年も経たないうちにFDA承認の製品が登場するとは誰も予想していなかったと語る。「新型コロナウイルス感染症対策での成功により、莫大な投資が見込まれ、ワクチンがどれほど柔軟で、どれほど細かく標的を絞ることができるかを学ぶことになるでしょう」とハチェット氏は言う。

mRNAの強みの一つは、ハッチェット氏が言うように「驚くべき俊敏性」です。原材料はRNA配列の「文字」を形成する4つのヌクレオチドだけなので、非常に迅速に設計・製造できます。「生物学的製造は非常に困難で気まぐれであり、多くの環境で導入が困難でした。インドがワクチン製造能力を構築するのに数十年かかりました」とハッチェット氏は言います。「各国にとって、従来の生物学的製造能力よりもmRNAの生産能力を開発する方が容易かもしれません。」

ハチェット氏は、発展途上国は従来のワクチン製造プロセスを飛び越え、mRNAに直接移行できる可能性があると示唆している。アフリカやアジアの国々では、すでにmRNAプラントの建設が計画されている。新型コロナウイルス感染症の終息後、これらのプラントは他の疾患のワクチン製造に迅速に転用できる可能性がある。mRNAの塩基配列を変えるだけで、体に新たな指示を与えることができるからだ。また、従来のワクチンに比べて純度や汚染の懸念もはるかに少ない。体はmRNA鎖を素早く翻訳、発現、分解するからだ。

「mRNAは完全に互換性があります」と、モデナ社の感染症担当シニアバイスプレジデント、ジャッキー・ミラー氏は述べています。「ワクチンの種類によって異なるのは、メッセンジャーRNAを合成するために使用するDNAテンプレートですが、当社のワクチンポートフォリオ全体で同じ脂質ナノ粒子を使用しています。」

CEPIは、この柔軟性を活かし、ヒト疾患を引き起こすことが知られている各ウイルスファミリーに対するmRNAワクチンのライブラリーを作成したいと考えています。ハチェット氏は、これには200億ドルから300億ドルの費用がかかると見積もっていますが、新たなアウトブレイクが発生した場合にも迅速な対応が可能になります。「2020年の教訓は、326日（SARS-CoV-2のゲノム配列決定から臨床試験外でのCOVIDワクチンの最初の投与までの期間）は驚くべき速さであり、驚くべき速さであり、十分ではないということです」とハチェット氏は言います。CEPIは、新たな脅威に対するワクチンを100日以内に製造できる体制を整えたいと考えています。「mRNAは、この使命を達成するために不可欠かつ重要な要素です」とハチェット氏は言います。

CEPIのもう一つの目標は、mRNAワクチンへのアクセスを改善することです。mRNAワクチンは依然として極低温（ファイザー／ビオンテックは-80℃、モデルナは-20℃）で保管・輸送する必要があり、遠隔地への輸送は困難を極めています。コールドチェーンの必要性とコストの高さが、mRNAワクチンの大部分が高所得国で購入・接種されている理由です。インドでは、88%の人がアストラゼネカの新型コロナウイルスワクチンを接種しました。このワクチンは異なる技術に基づいており、それほど低温で保管する必要がなく、はるかに安価に入手できます。米国では、圧倒的多数の人がmRNAワクチンを接種しました。

この問題は完全になくなることはないだろう。カリコ氏によると、mRNAは本質的に不安定で、でこぼこ道で輸送されたワクチンがダメになることもあるという。しかし、温度と保存期間にはトレードオフがある。ワクチンをそれほど極端ではない温度で保管することはできるが、劣化が早くなる。「世界の一部の地域では、これは最も便利な方法ではない」とミラー氏は言う。mRNAは最終的には従来のワクチン製造よりも安価になる可能性があるが、現時点ではそうではない。公平なアクセスを確保するには技術的なブレークスルーが必要になるかもしれない。ディーフェンバッハ氏は、輸送と保管を容易にするワクチン粒子を凍結乾燥することが1つの解決策として提案している。最終的には、mRNAを鼻から噴射したり、粉末として吸入したり、パッチで貼ったりできるようになるだろう。体内で自己複製する自己増幅RNAによって投与量を減らすことができ、副作用のリスクを減らすことができる。

最終的には、1回の接種で複数のウイルス株に対する予防効果が得られるようになるでしょう。コロナウイルスやインフルエンザウイルスの「柄」のような安定した特徴を標的とし、変異や変化の能力を回避する万能ワクチンの開発が進められています。「コウモリの中にいて、まだ人間に感染していないコロナウイルスに対しても、私たちは守られるでしょう」とカリコ氏は言います。

あるいは、それがうまくいかない場合は、複数の株のmRNAを1回の注射に組み込む「スレッジハンマー」アプローチもあります。これは、体がウイルスの異なる株を認識するために使用できる指示の完全なマニュアルです。「私たちの最終的な目標は、これらの個々の抗原を開発することですが、季節性ブースターを接種する場合に複数回接種する必要がなく、1回の追加接種で最も可能性の高い呼吸器病原体に対応できるような方法でそれらを組み合わせることです」とミラー氏は言います。将来のmRNAインフルエンザワクチン（COVID-19の次に最も可能性の高い次のステップ）は、その季節に最も流行する株に対する特定の指示だけでなく、さまざまな異なる株のプライマーも含む可能性があります。これにより、例えばH7N9インフルエンザのパンデミックが発生した場合でも、人々の免疫システムが完全に盲目的に反応することはありません。

ワクチン以外にも、様々な応用分野があります。メッセンジャーRNAは、科学者や医師が体内で実質的にあらゆるタンパク質を直接合成する方法を提供します。スパイクタンパク質をコード化して体に抗体を作らせるのではなく、mRNAは体に抗体の作り方を直接教えるために使えるかもしれません。例えば、新興感染症の流行を生き延びた人の抗体をクローン化し、その作り方の指示をmRNAを使って他の人と共有できるかもしれない、とカリコ氏は示唆しています。

数年前、彼女はmRNAを用いた治療が合理的だと考えるすべての疾患のリストを作成しました。リストには30以上の疾患が含まれており、がんから日常の痛みまで、あらゆる疾患が網羅されていました。mRNAを包む脂質コーティングの設計を微調整することで、治療対象となる病状や疾患に応じて、肺、脾臓、骨髄など、体内の様々な場所にmRNAを届けることが可能です。

治癒を助けるタンパク質を傷口に直接塗布すると、血流とともに数時間で洗い流されてしまいます。しかし、mRNAを用いることで、傷口の細胞にそのタンパク質を自ら作り出し、分泌させるように指示することが可能です。遺伝子の欠陥により重要なタンパク質を作れない子どもの体にも、mRNAの指示を必要な部位に正確に送ることで、そのタンパク質を作るように指示することが可能です。

「誰もが使えるようにしたいと、ずっと思っていました」と、天皇陛下との会見を前に隔離中の東京のホテルの一室でカリコ氏は語る。これは、mRNAが既に世界的な影響力を及ぼしていることを示すものだ。しかし、まだその表面をなぞったに過ぎない。物流面と技術面のハードルを乗り越え、技術を均等に普及させることができれば、mRNAはあらゆる医療分野に変革をもたらす可能性を秘めている。「今後10年間で、信じられないほどの進歩を目にすることになるでしょう」と彼女は語る。

2022年4月19日午後5時（東部時間）更新：この記事は、mRNAの文字はヌクレオチドでありアミノ酸ではないこと、また2016年にジカウイルスのmRNAワクチンの開発に資金を提供したのはCEPIではなく米国生物医学先端研究開発局であったことを訂正しました。