大脳新皮質は、生物進化の驚くべき成果として際立っています。すべての哺乳類は脳を覆うこの帯状の組織を持っており、その中に密集した6層のニューロンが、高度な計算と連想を担い、認知能力を生み出しています。哺乳類以外の動物には大脳新皮質が存在しないことから、科学者たちは、これほど複雑な脳領域がどのように進化したのかを解明しようとしてきました。
爬虫類の脳がその手がかりを与えてくれるように思えた。爬虫類は哺乳類に最も近い現生種であるだけでなく、その脳は背側脳室隆起（DVR）と呼ばれる三層構造を持ち、大脳新皮質と機能的に類似している。50年以上もの間、進化神経科学者の中には、大脳新皮質とDVRはどちらも、哺乳類と爬虫類に共通する祖先のより原始的な特徴から派生したと主張する者もいた。
しかし今、人間の目には見えない分子レベルの詳細な分析によって、科学者たちはその見解を反駁しました。コロンビア大学の研究者たちは、個々の脳細胞における遺伝子発現パターンを観察することで、解剖学的な類似性はあるものの、哺乳類の大脳新皮質と爬虫類のDVRは無関係であることを示しました。むしろ、哺乳類は大脳新皮質を全く新しい脳領域として進化させ、それ以前のものの痕跡を残さずに構築したようです。大脳新皮質は、祖先動物には例がないと思われる新しいタイプのニューロンで構成されています。
錐体ニューロンは大脳新皮質で最も豊富なニューロンの一種です。最近の研究では、大脳新皮質に存在する錐体ニューロンのいくつかの種類が、哺乳類における革新として進化した可能性が示唆されています。
イラスト：エカテリーナ・エピファノヴァ、マルタ・ロザリオ/シャリテ進化発生生物学者のマリア・アントニエッタ・トッシェス氏が主導したこの研究を記した論文は、昨年9月に『サイエンス』誌に掲載された。
脳におけるこの進化的革新のプロセスは、新しい部位の創造だけにとどまりません。トッシュス氏らは、同じサイエンス誌に掲載された他の研究で、一見古く見える脳領域でさえ、新しい種類の細胞による再配線によって進化を続けていることを示しました。遺伝子発現によってニューロン間のこのような重要な違いが明らかになるという発見は、研究者たちに脳領域の定義方法を再考させ、一部の動物の脳がこれまで考えられていたよりも複雑な可能性を再評価するきっかけにもなっています。
単一ニューロンにおける活性遺伝子
1960年代、著名な神経科学者ポール・マクリーンは、脳の進化について誤った見解を提唱しましたが、その後もこの分野に永続的な影響を与えました。彼は、脳の基底部近くにある構造の集合体である基底核は、爬虫類で進化し、生存本能と行動を担う「トカゲ脳」の名残であると主張しました。初期の哺乳類は進化の過程で、基底核の上位に感情を調節する大脳辺縁系を付加しました。そして、マクリーンによれば、人類やその他の高度な哺乳類の出現に伴い、大脳新皮質が付加されました。それは「思考帽」のように、脳の積み重ねの頂点に位置し、より高度な認知能力を担っていました。
サンショウウオの脳のパリウムと呼ばれる部位に見られる細胞の種類は、哺乳類の大脳新皮質のどの細胞とも一致しないようです。この結果は、大脳新皮質が完全に独立して進化したことを示唆しています。
Tosches Lab提供この「三位一体の脳」モデルは、カール・セーガンが1977年のピューリッツァー賞受賞作『エデンの竜』で取り上げて以来、人々の想像力を掻き立てました。しかし、進化神経科学者たちはそれほど感銘を受けませんでした。研究によって、脳の各領域は一つずつ整然と進化していくわけではないことが決定的に示され、すぐにこのモデルは誤りであることが証明されました。モントリオール大学の認知神経科学者、ポール・シセック氏は、脳は全体として進化し、古い部分は新しい部分の追加に適応するために修正を受けると説明しています。「iPhoneをアップグレードして新しいアプリをインストールするようなものではありません」と彼は言います。
新しい脳領域の起源に関する最も有力な説明は、それらが既存の構造や神経回路を複製・改変することで進化したというものでした。カリフォルニア大学サンディエゴ校のハーベイ・カーテンをはじめとする多くの進化生物学者にとって、哺乳類の大脳新皮質と爬虫類のDVRの類似性は、進化論的に相同性があること、つまり哺乳類と爬虫類が共有する祖先から受け継いだ構造から進化したことを示唆しています。
しかし、スペインのムルシア大学のルイス・プエジェス氏を含む他の研究者たちは、これに異議を唱えました。彼らは、哺乳類と爬虫類の発生過程において、大脳新皮質とDVRが全く異なるプロセスを経て形成された兆候を観察しました。これは、大脳新皮質とDVRが独立して進化したことを示唆していました。もしそうであれば、それらの類似性は相同性とは何の関係もなく、おそらく機能と構造上の制約によって決定づけられた偶然の一致だったのでしょう。
大脳新皮質とDVRの起源をめぐる議論は数十年にわたって続いてきました。しかし今、最近開発された技術がこの膠着状態を打破するのに役立っています。単一細胞RNAシークエンシングにより、科学者は単一細胞でどの遺伝子が転写されているかを読み取ることができます。進化神経科学者は、これらの遺伝子発現プロファイルから、個々のニューロン間の詳細な差異を数多く特定することができます。そして、それらの差異を用いて、ニューロンが進化的にどれほど類似しているかを判定することができます。
進化生物学者のマリア・アントニエッタ・トッシェス氏（左から2番目）と彼女の研究室のメンバーは最近、遺伝子発現データを使用して、哺乳類の大脳新皮質と爬虫類の背側脳室隆起の起源を解明しました。
写真：バーバラ・アルパー「遺伝子発現を観察する利点は、同じ条件で比較できるプロファイリングができることです」と、アレン脳科学研究所の分子神経科学者、トリグヴェ・バッケン氏は述べた。「トカゲの遺伝子Aと哺乳類の遺伝子Aを比較すると、進化の起源が共通しているため、実際には同じものであることがわかります。」
この技術は進化神経科学の新たな時代を切り開きます。「この技術によって、これまで存在すら知らなかった新たな細胞集団が明らかになりました」と、マサチューセッツ大学アマースト校の進化ゲノミクスの専門家、コートニー・バビット氏は述べています。「存在すら知られていないものを研究するのは難しいのです。」
2015年、単一細胞RNAシーケンシングのブレークスルーにより、サンプル中のRNAシーケンシングに使用できる細胞数が1桁増加しました。当時、ドイツのマックス・プランク脳研究所のジル・ローラン研究室でポスドク研究を始めたばかりだったトッシェスは、この技術を使って大脳新皮質の起源を研究できることに興奮していました。「『よし、やってみよう』と提案したんです」と彼女は振り返ります。
3年後、トーシェス氏らは、カメとトカゲのニューロン細胞の種類をマウスとヒトのニューロン細胞の種類と比較した最初の研究結果を発表しました。遺伝子発現の違いは、爬虫類のDVRと哺乳類の大脳新皮質が、脳の異なる領域から独立して進化したことを示唆しました。
「2018年の論文は、哺乳類と爬虫類の神経型を分子レベルで初めて包括的に特徴づけたという点で、まさに画期的な論文だった」と、カリフォルニア大学サンタクルーズ校の分子神経科学者ブラッドリー・コルキット氏は述べた。
トーシェス氏の研究室では、初期の両生類陸上動物にどのような脳の革新が生じたかを特定するために、鋭肋イモリと呼ばれるサンショウウオの一種が使用された。
写真：アラミーしかし、2つの脳領域が同じ祖先から進化したのではないことを本当に確認するには、哺乳類と爬虫類の神経細胞の種類が古代の共通祖先のニューロンとどのように比較されるかについてさらに知る必要があることに、トッシュス氏とチームは気づいた。
彼らは、鋭肋イモリと呼ばれるサンショウウオの脳に手がかりを探すことにしました。（この名前は、皮膚から肋骨を突き出して捕食者を毒で刺す能力に由来しています。）サンショウウオは両生類で、最初の四足動物が陸上に現れてから約3000万年後、そして哺乳類と爬虫類が分岐する数百万年前に、哺乳類や爬虫類と共有していた系統から分岐しました。すべての脊椎動物と同様に、サンショウウオは脳の前部近くに外套と呼ばれる構造を持っています。もしサンショウウオの外套に、哺乳類の大脳新皮質や爬虫類の脳底部（DVR）のニューロンに類似したニューロンがあったとすれば、それらのニューロンは3つの動物グループすべてに共通する太古の祖先に存在していたに違いありません。
大脳新皮質からやり直す
2022年の論文で、トーシェス研究室は数千個のサンショウウオの脳細胞を対象にシングルセルRNAシーケンシングを行い、その結果を爬虫類や哺乳類から以前に収集されたデータと比較した。マウスの脳の約50分の1の体積しかない小さなサンショウウオの脳は、研究者によって丹念に準備され、ラベル付けされた。その後、脳は靴箱ほどの大きさの機械にセットされ、約20分ですべてのサンプルのシーケンシング準備が完了した。（トーシェス研究員は、近年の技術革新がなければ、この作業には1年かかっていただろうと指摘している。）
研究者らが配列データを解析した結果、議論の答えは明らかになった。サンショウウオのニューロンの一部は爬虫類のDVRのニューロンと一致したが、一部は一致しなかった。これは、DVRの少なくとも一部が両生類と共有する祖先の外套から進化したことを示唆している。DVRの一致しない細胞は、両生類と爬虫類の系統が分岐した後に出現した革新的な細胞であると考えられる。したがって、爬虫類のDVRは、遺伝的に受け継がれたニューロンと新しいタイプのニューロンが混在していたと言える。
しかし、哺乳類の場合は話が別だった。サンショウウオのニューロンは哺乳類の大脳新皮質のどの部位とも一致しなかったが、大脳新皮質以外の部分の細胞とは類似していた。
さらに、大脳新皮質のいくつかの種類の細胞、特に大脳新皮質のニューロンの大部分を占める錐体ニューロンの種類は、爬虫類の細胞と一致しませんでした。そのため、トーシェス氏らは、これらのニューロンは哺乳類でのみ進化したと示唆しました。これらの細胞の起源を提唱したのは彼らが初めてではありませんが、単一細胞RNAシーケンシングの優れた解像度を用いて、その証拠を提示したのは初めてです。
トーシェス氏と研究チームは、哺乳類の大脳新皮質の本質的全てが進化の産物であると主張している。つまり、爬虫類のDVRの少なくとも一部は祖先の生物の脳領域から適応したものの、哺乳類の大脳新皮質は新たな細胞種が出現する新たな脳領域として進化したのだ。数十年にわたる議論に対する彼らの答えは、哺乳類の大脳新皮質と爬虫類のDVRは共通の起源を持たないため、相同性がないというものだ。
カリフォルニア大学アーバイン校で比較神経生物学と動物行動学を研究する神経科学研究者、ゲオルグ・ストリードター氏は、今回の発見を非常に刺激的で驚くべきものだと称賛した。「これまで私が推測するだけのことだったことを、本当に確かな証拠として示してくれたように感じました」と彼は語った。
トーシェス氏のチームによる新たな答えは、三位一体脳理論が提唱するように、哺乳類の大脳新皮質が古い脳領域の上にきちんと位置するように進化したことを意味するものではない。むしろ、大脳新皮質が拡大し、その中に新しいタイプの錐体ニューロンが生まれるにつれて、他の脳領域もそれと協調して進化を続けた。それらは、単にその下にあった古代の「トカゲの脳」として留まっていたわけではない。大脳新皮質に現れた複雑性が他の脳領域の進化を促した可能性さえある――あるいはその逆の可能性さえある。
イラスト：メリル・シャーマン／クォンタ・マガジン
トーシェス氏と彼女の同僚は最近、2022年9月号のサイエンス誌に掲載された2本目の論文で、一見古代の脳領域が今も進化を続けているという証拠を発見した。彼女はポスドク指導教官のローラン氏と協力し、トカゲの脳とマウスの脳を比較し、単一細胞RNAシーケンシングによって新旧の細胞タイプについて何が明らかになるかを探った。まず、それぞれの種におけるあらゆる神経細胞タイプを比較し、共通の祖先から受け継がれたに違いない共通する細胞タイプを見つけた。次に、種間で異なる神経細胞タイプを探した。
研究結果は、保存された神経細胞タイプと新しい神経細胞タイプの両方が、最近出現した脳領域だけでなく、脳全体に存在していることを示しました。ジョンズ・ホプキンス大学の進化神経科学者、ユストゥス・ケブシュル氏は、脳全体は古い細胞タイプと新しい細胞タイプの「モザイク」であると述べています。
定義の再考
しかし、一部の科学者は、議論が終わったと宣言するのは容易ではないと指摘する。コーネル大学の進化神経科学者、バーバラ・フィンレイ氏は、成体の両生類、爬虫類、哺乳類の脳におけるニューロンの終着点を比較するだけでなく、ニューロンがどのように生成され、発達の過程でどのように移動し、どのように接続されるのかを研究する必要があると考えている。フィンレイ氏は、これらの研究結果をすべてまとめることができれば「素晴らしい」と考えている。「いずれそうなるでしょう」と彼女は語った。
トーシェス氏は、両生類の脳は、より古い共通祖先に存在していた複雑さの一部を失っている可能性があると指摘した。トーシェス氏は、それを確実に知るためには、原始的な硬骨魚類や現在も生存している他の両生類を対象に、単一細胞RNAシーケンシングを行う必要があると述べた。この実験により、哺乳類に見られるニューロンのいずれかの種類の先駆体が、両生類以前の動物に存在していたかどうかが明らかになる可能性がある。
トーシェス氏らの研究は、大脳皮質とは何か、そしてどの動物が大脳皮質を持つのかという新たな議論を巻き起こしました。現在の定義では、大脳皮質は大脳新皮質や脳下垂体前葉（DVR）のような目に見える神経層を持つ必要があるとされていますが、トーシェス氏はそれを従来の神経解剖学から残された「お荷物」と捉えています。彼女のチームが新しいシーケンシングツールを用いたところ、サンショウウオの脳にも層が存在する証拠が見つかりました。
「サンショウウオや両生類に皮質がないと言う理由は私には見当たりません」とトーシェス氏は述べた。「現時点では、爬虫類の皮質を皮質と呼ぶのであれば、サンショウウオの外套膜も皮質と呼ぶべきです。」
バビット氏は、トーシェス氏の意見には一理あると考えている。「これらのものが古典的な形態学でどのように定義されたかは、おそらく現在のツールだけでは通用しないでしょう」とバビット氏は述べた。
この問いは、神経科学者が鳥類についてどう考えるべきかという点に関わっています。専門家は、鳥類が多くの哺乳類に匹敵、あるいは凌駕する優れた認知能力を持っていることに同意しています。鳥類は爬虫類の子孫であるため、DVR（視覚野）を有していますが、何らかの理由で、DVRも他の「皮質のような」脳領域も、明確な層構造をしていません。目に見える層が存在しないことが、これらの領域が複雑な行動やスキルを支えることを妨げているわけではないようです。しかしながら、鳥類が大脳皮質を持っているとは未だに認識されていません。
外見への過剰なこだわりは、科学者たちを誤った方向に導いている可能性がある。トーシェス氏のチームによる新たな単一細胞データが示すように、「相同性に関しては、外見は誤解を招く可能性がある」とストリードター氏は述べた。
オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。
