Crispr は昆虫の農薬耐性のスイッチを切り替えられるか？

2020年、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックが世界中で猛威を振るう中、アフリカ大陸では2億2000万人以上が静かに感染していた別の病気、マラリアが蔓延していました。この年、マラリアは60万人以上の死者を出し、そのほとんどが子供でした。マラリア原虫であるマラリア原虫によって引き起こされるこの病気は、感染した雌のハマダラカに刺されることで感染します。

殺虫剤処理された蚊帳と室内への散布は、長らくこの病気と闘うための最も効果的な戦略の一つでした。しかし、数十年にわたるこれらの化学物質の使用により、その効力は弱まっています。

仕組みはこうです。殺虫剤がある地域の蚊のほとんどを死滅させます。しかし、遺伝子構造上の何らかの理由で殺虫剤の影響を受けない少数の蚊が生き残ることがあります。その少数の蚊は互いに交尾し、子孫に遺伝子を伝え、より耐性のある蚊を繁殖させます。場合によっては、殺虫剤の導入からわずか数年で耐性が獲得されることもあります。そのため、致死的な蚊との戦いは、まるでモグラ叩きのゲームのように、常に苦戦を強いられるのです。

マラリア対策では、殺虫剤が依然として最前線に立っています。蚊の侵入を防ぐ住宅の建設といった対策はまだ実験段階であり、ワクチン開発にも数十年を要しているからです。昨年夏、世界保健機関（WHO）は、アフリカの5歳未満の子どもを対象に、初の抗寄生虫ワクチンであるモスキリックス（Mosquirix）の接種を推奨しましたが、重篤な疾患の予防効果はわずか30%にとどまり、各国での承認と配布には何年もかかるでしょう。

カリフォルニア大学サンディエゴ校とインドのタタ遺伝学・社会研究所の研究者たちは、この害虫に対抗できる可能性のある方法を開発した。Crispr遺伝子編集技術を用いて、ショウジョウバエの殺虫剤耐性遺伝子を正常な遺伝子に置き換え、実験室内の昆虫を通してその変化を伝播させたのだ。遺伝子ドライブと呼ばれるこの手法は、1月12日付のNature Communications誌に掲載された論文で説明されており、研究チームはこの手法を蚊にも応用できると考えている。

「この技術は、私たちが現在直面している難問、つまり30年以上も新しいカテゴリーの殺虫剤が開発されていないという難問に解決策をもたらすと思います」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校の細胞発生生物学教授で、この論文の筆頭著者であるイーサン・ビア氏は述べています。「蚊をそれらの殺虫剤に再感作させることで、既存の殺虫剤を使い続けることができれば、それは非常に大きなメリットになると思います。」

遺伝子ドライブとは、遺伝の法則を無視して、ある形質を自然現象よりも速く集団内に広め、その遺伝子を集団の子孫に強制的に導入する技術の一種です。この場合、この変化は本質的に、昆虫が特定の殺虫剤に対する耐性を発達させる前の状態へと遺伝子プールを再起動させるものです。

この研究グループの遺伝子ドライブは、ガイドRNAと呼ばれる分子を用いてCrisprシステムに指示を出し、遺伝子の不要な変異（今回の場合はkdrと呼ばれる殺虫剤耐性変異）を除去する。片方の親が子に遺伝情報を伝える際、Cas9と呼ばれるタンパク質がガイドRNAに結合し、変異遺伝子を切り出し、もう一方の親の正常な変異に置き換える。そして、正常な変異がコピーされ、すべての子がそれを継承する。

研究チームはまず、ショウジョウバエでこのプロセスを試した。ショウジョウバエは蚊と成熟に時間が似ており、さらに過去の実験でショウジョウバエ専用の遺伝子編集ツールを既に構築していたためだ。まず、83%が耐性変異体、17%が通常変異体を持つショウジョウバエの集団から始めた。10世代後、遺伝子ドライブによってこの比率が逆転し、17%が耐性、83%が非耐性となった。ショウジョウバエと蚊のライフサイクルはそれぞれ約2週間であるため、昆虫集団全体を殺虫剤に対して再感受性にするには数ヶ月かかる。

ビア氏のチームは、この戦略によって殺虫剤の使用量を大幅に削減しながら、高度な害虫駆除を実現できると考えている。遺伝子ドライブを研究している他の科学者たちは、この技術を用いて殺虫剤の使用を完全になくしたいと考えている。一つの方法は、蚊を遺伝子操作し、蚊が宿主とするマラリア原虫を殺してしまうというものだ。もう一つの方法は、蚊そのものを根絶することに焦点を当てている。遺伝子ドライブを用いて雄または雌を不妊にすることで、蚊の個体群全体を壊滅させることも考えられる。

遺伝子ドライブの実験室実験では、望ましい遺伝形質を数世代にわたって伝播させることが可能であることが示されています。しかし、一部の蚊が望ましい形質を受け継がないため、遺伝子ドライブに対する耐性が出現する可能性があることも研究で明らかになっています。野生では耐性はほぼ確実に発生するため、遺伝子ドライブによっても、人間を刺して病気を媒介する可能性のある蚊が残ってしまう可能性があります。

タンザニアのイファカラ保健研究所で科学ディレクターを務める寄生虫学者・昆虫学者のフレドロス・オクム氏は、ビア氏のチームが試験したタイプの遺伝子ドライブは、残存個体群を殺虫剤で容易に駆除できるようにすることで、これらの他のアプローチの延長線上に利用できる可能性があると述べている。両方のタイプの遺伝子ドライブを用いることで、「どちらか一方の方法の弱点を克服できる」と彼は言う。

しかし、野生における殺虫剤耐性は複雑で、数十もの遺伝子変異によって生じる可能性があります。オクム氏によると、この戦略が機能するには、科学者は昆虫集団における耐性を引き起こしている遺伝子変異を正確に把握する必要があるとのことです。アフリカ全土で、多くのハマダラカ（Anopheles属）は、DDTを含むピレスロイド系殺虫剤に耐性を持っています。

「このようなシステムは、特定の遺伝子変異が観察可能な耐性特性に直接結びついている地域にのみ最適です」と彼は言う。「それでも、個人的にはこれを目にするのがとても楽しみです。」

歴史が示すように、野生の蚊を制御するのは容易ではありません。例えば、デング熱、チクングニア熱、黄熱病、ジカウイルスを媒介するネッタイシマカ（Aedes aegypti）を例に挙げましょう。この害虫は、アメリカ合衆国中部大西洋岸地域から南米に至るまで、西半球全体に広く分布しています。しかし、常に蔓延していたわけではありません。約500年前、原産地である西アフリカからヨーロッパの奴隷船に乗せられて新世界に到達しました。

1950年代から1960年代にかけて、 DDTの積極的な散布により、ラテンアメリカではネッタイシマカ（Aedes aegypti）が事実上絶滅しました。DDT散布作戦は大成功を収め、蚊の駆除活動は縮小しました。しかし、最終的にネッタイシマカは再び出現しました。

ビア氏と他の科学者たちは、遺伝子ドライブを一度だけ適用しても長期的に効果が得られにくいという点で意見が一致しています。たとえある地域で蚊を一掃できたとしても、ネッタイシマカの旅は、この害虫が地球の裏側まで移動し、新たな場所に出現して新たな個体群を形成する可能性があることを示しています。ビア氏のチームが開発したような遺伝子ドライブは、特に個体群内に複数の耐性遺伝子が存在する場合や、新たな耐性遺伝子が出現する場合は、季節ごとに適用する必要があるかもしれません。

「これは特効薬ではありません」とビア氏は言う。「昆虫で進化のゲームをしても、決して勝てません。」彼のチームは現在、ショウジョウバエの遺伝子ドライブを実験用蚊に応用する研究を行っている。

ボストン大学の保健法・倫理学教授、ジョージ・アナス氏は、従来の殺虫剤であれ、ビア氏の耐性反転法であれ、遺伝子ドライブは実験室外で試験する前に、その地域に住む人々からの幅広い支持を得る必要があると述べている。そして、健康や環境に様々な悪影響を及ぼす殺虫剤を使い続けるためだけに、遺伝子組み換え蚊を放出するよう国民を説得するのは、容易ではないかもしれない。

「殺虫剤を全く使うべきではないと考える人がたくさんいます」とアナス氏は言う。「強力な遺伝子編集技術を使って殺虫剤を使い続けるという考えは、誰にとっても魅力的ではないでしょう。」

倫理学者たちは長年、遺伝子ドライブ技術を野生に放出することによる潜在的な生態学的影響について、耐性が再びブーメランのように戻ってくるのではないかという懸念など、他の懸念も提起してきた。遺伝子ドライブ研究の倫理規定を作成したアナス氏は、遺伝子ドライブを放出した後に予期せぬ事態が発生した場合に、研究者が遺伝子ドライブを回収または停止できるメカニズムを開発することを望んでいる。「スーパー蚊を開発するつもりだと言っているわけではありませんが、可能性がないわけではありません」と彼は言う。「遺伝子ドライブは事態を悪化させる可能性があり、決してそのようなことは避けたいものです。」

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