DNAは4つの塩基から成ります。ウイルスによっては5つ目の塩基が組み込まれます

2021年7月25日午前8時

数十種類のウイルスは、他のすべての生物に見られる4つのヌクレオチド塩基とは異なる塩基を使用しています。新たな研究により、これがどのように可能か、そしておそらく私たちが考えるよりも一般的であることが示されました。

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地球上のすべての生命は、同じ基盤の上に成り立っています。それは、20種類のアミノ酸を特定する3文字の単語の集合を綴る4文字の遺伝子アルファベットです。これらの基本的な構成要素、つまりDNAの構成要素とそれらを分子レベルで解釈する分子は、生物学の核心です。「これ以上に根本的なものを想像するのは難しい」と、製薬会社サノフィの合成生物学者、フロイド・ロメスバーグ氏は述べています。

しかし、生命の基礎となる生化学は驚きに満ちている。数十年前、研究者たちはDNAの4つの塩基のうち1つを新たな5つ目の塩基に置換したウイルスを発見した。そして今、 4月にScience誌に掲載された3本の論文の中で、3つのチームが、同様の置換を起こす数十種類のウイルスと、それを可能にするメカニズムを特定した。これらの発見は、この種の根本的なゲノム変化が、生物学において誰もが想像していたよりもはるかに広範囲かつ重要である可能性があるという、示唆に富む可能性を示唆している。

「これは、私たちのすぐ目の前で自然が拡大してきたという素晴らしい証拠だ」とメリーランド大学ボルチモア郡校の生物学者スティーブン・フリーランド氏は語った。

「これはまさに遺伝子アルファベットの適応性を物語っています」とロメスバーグ氏は語った。

研究者たちは長年、DNAの4つの塩基、アデニン（A）、チミン（T）、シトシン（C）、グアニン（G）に関して、進化が別の方向に進んだ可能性に関心を抱いてきました。もしかしたら、4つ以上あった可能性や、化学的性質や結合特性が大きく異なっていた可能性、あるいは情報を表すための異なる規則を用いていた可能性もあるかもしれません。ロメスバーグのような合成生物学者は、人工塩基対と追加のアミノ酸を設計して新しいタンパク質を作り出すことで、この可能性を探ってきました。しかし、生物の生存は遺伝子のアルファベットと暗号を完全な形で維持することにかかっているため、DNAのレシピに含まれる正確な成分は、数十億年にわたる進化によってほぼ固定されていたと考えられています。フランシス・クリックの言葉を借りれば、「凍結された事故」と言えるでしょう。

しかし、例外もいくつかありました。例えば1977年、ソビエト連邦の研究者たちは光合成細菌に感染するウイルスを研究していた際に、奇妙な現象を発見しました。ゲノム中のすべてのAが、後にZと名付けられた2-アミノアデニンという別の塩基に置換されていたのです。通常、CはGと、TはAと対になって二本鎖DNAを形成します。しかし、このウイルスではAが見つからず、TはZと対になっていました。（遺伝子転写の過程では、TZは依然としてTAとして扱われていました。）

Z塩基はAの化学修飾のように見えます。これはアデニンヌクレオチドに付加されたものです。しかし、このわずかな変化により、ZはTと三重水素結合を形成できるようになり、ATを結合している二重結合よりも安定しています。

この発見は興味深いものでしたが、特異な事例のように思えました。「一種の好奇心として、本当に奇妙なもので、一般的な意味合いは全くありませんでした」と、フランスのエヴリー大学の遺伝学者で、Zゲノムに関する新たな研究を主導するフィリップ・マリエール氏は語ります。「そして、事実上、忘れ去られてしまったのです」

しかし、変化は「化学組織の最も深いレベル」にまで及んでいたため、「これは単なる逸話ではないと直感しました。これは重大な違反です」と彼は述べた。

2000年代初頭、マリエール氏とその同僚たちは、ロシアのチームが研究していたバクテリオファージのゲノム配列を解読し、Z塩基の生成に関連する遺伝子配列を特定した。その後15年間、彼らは他のウイルスゲノムのデータベースで一致するものを探し続けた。イリノイ州と中国の研究者が率いる別のグループも、独自にこの研究に加わった。

科学者たちは、200以上のファージでZ置換を発見したと報告しています。ウイルスゲノムのさらなる解析により、研究グループはZを生成するための重要な酵素と、遊離したAヌクレオチドを分解する酵素を発見しました。これにより、DNA合成中にZが取り込まれる可能性が高まります。

しかし、最大の驚きは、これらのウイルスがDNA複製中にZ塩基とT塩基を対合させる専用のポリメラーゼ酵素を持っていたことです。「まるでおとぎ話のようでした」と、そのようなポリメラーゼの発見を待ち望んでいたマルリエールは言います。「私たちの壮大な夢が実現したのです。」

科学者たちはバクテリオファージがヌクレオチド置換を行う他の例を発見してきたが、これは「標準的なヌクレオチドを選択的に排除することが実際に示された初めてのポリメラーゼだ」と、ニューイングランド・バイオラボで非標準的な塩基の生合成を研究する研究者、ピーター・ワイゲル氏は述べた。ロメスバーグ氏によると、このシステムは「再プログラミング」を可能にするように進化しており、ポリメラーゼの機能やその改変方法に関する新たな知見をもたらす可能性があるという。

Z塩基をはじめとする修飾されたDNA塩基は、細菌が外来遺伝物質を分解する際に用いる防御機構をウイルスが回避するために進化してきたようだ。バクテリオファージと宿主細胞の間で絶え間なく続く軍拡競争は、DNAのように一見「神聖」と思えるものにまで影響を及ぼすほどの選択圧を生み出している可能性があると、ロメスバーグ氏は指摘する。「今のところ、誰もがこれらの修飾はDNAを保護するためだけのものだと考えている」と彼は言う。「人々はDNAをほとんど軽視している」。

しかし、それ以上の何かが作用している可能性もある。例えば、Zの三重結合はDNAの安定性と剛性を高め、他の物理的特性にも影響を及ぼす可能性がある。これらの変化は、細菌の防御機構から身を隠す以上の利点をもたらす可能性があり、こうした改変をより広範な意味を持つものにする可能性がある。

結局のところ、どれだけのウイルスがこのようにDNAを弄んだのか、本当のところは誰にも分からない。「自然界における生物多様性を探すための標準的な（ゲノム配列解析）手法では、こうしたウイルスは見つからないでしょう」と、フロリダ州にある応用分子進化財団の化学者で、複数の人工塩基対を合成したスティーブン・ベナー氏は言う。「なぜなら、私たちは実際には存在しない共通の生化学を前提として調べているからです」

こうした見落とされがちな置換は、ウイルス以外にも見られる可能性がある。「細菌の世界では、こうしたことを見逃していたのかもしれませんね」と、シカゴ大学の化学生物学者、チュアン・ヘ氏は言う。

合成生物学は（再び）これが可能であることを示した。マリエールのチームは長年にわたり、 Tヌクレオチドの代わりに修飾塩基を使用する大腸菌の進化に取り組んできた。イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の化学者で、近年のZゲノム研究のリーダーであるフイミン・ジャオは、ウイルスと同様に大腸菌、そしておそらく他の細胞にもZを組み込むよう試みている。

ロメスバーグ氏は、これらの発見は、細菌DNAのエピジェネティックな修飾、つまりDNA合成後にヌクレオチドに生じる変化、通常は遺伝子発現に影響を与えると考えられてきたものについて疑問を投げかける可能性があると考えている。Z置換は「エピジェネティックだと考えられていたものが、実際にはそうではない可能性があることを示している」とロメスバーグ氏は述べた。

「人々は、理解されていると思っていた岩の下を覗き込む必要があると思います」と彼は付け加えた。「そこから驚きが生まれるのです。」

しかし、あまり研究されていない場所にも、驚くべき発見が生まれる余地は十分にある。「地球上の微生物のほとんどは培養できない」と、コロラド大学ボルダー校の科学哲学者キャロル・クレランド氏は言う。「私たちが認識できていないものが、他にもあるのだろうか？」

例えば、マリエール氏は、科学者たちがいつか一つのゲノム中に複数の種類の塩基修飾を発見する日が来るのではないかと考えている。あるいは、DNAの分子骨格に変化が見つかるかもしれない。その場合、「それはもはやDNAではなく、何か別のものになるだろう」と彼は言う。

フリーランド氏は、「分子生物学の構成要素を、私たちが知っているように当然のことと考えるのはやめなければなりません」と述べた。「機器の性能が向上し、より綿密に調査するようになったというだけで、標準的で普遍的だと思っていたものがすべて崩れ去りつつあるのです。」

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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