細胞が自ら生きた「ゼノボット」を形成する

2021年4月4日午前8時

胚細胞は、通常生成される体とは似ていない新しい形態に自己集合することができ、生物を定義する古い概念に挑戦している。

ゼノボット（研究者によって作製された、移動性があり自己組織化したカエル胚細胞の塊）は、培養皿の中で通常の生物と同様に群がり、周囲の環境や互いに反応しているように見える。動画：Quanta Magazine、Douglas Blackiston

昨年初頭、生物学者マイケル・レビン氏とその同僚たちは、生物の多様性を垣間見せる一幕を見せた。タフツ大学アレン・ディスカバリー・センターにあるレビン氏の研究室に所属するダグラス・ブラッキストン氏と、レビン氏はカエルの胚から分化期の皮膚細胞と筋細胞を採取し、手作業で多細胞構造体を形作った。この造形プロセスは、バーモント大学のコンピュータ科学者ジョシュ・ボンガード氏とサム・クリークマン氏が開発したアルゴリズムに基づいて行われた。このアルゴリズムは、組織的な運動を可能にする2種類の細胞の配置をシミュレートしたものだった。例えば、あるデザインでは、底部に2本のぴくぴく動く脚のような突起があり、それが自力で進むためのものだった。

研究者たちは細胞クラスターを適切な割合で形成させ、その後、マイクロマニピュレーションツールを用いて細胞を移動または除去した。つまり、アルゴリズムが推奨する形状に細胞を突き刺したり削ったりしたのだ。その結果、細胞クラスターは予測通り、表面上をランダムではない動きを見せた。

研究チームはこれらの構造を「ゼノボット」と名付けた。この接頭辞は、細胞を供給したアフリカツメガエル（ Xenopus laevis ）のラテン語名に由来するが、古代ギリシャ語で「奇妙な」を意味する「 xenos」との関連性からも、この名称はふさわしいと思われた。これらはまさに奇妙な生きたロボットであり、人間の設計によって作られた細胞工学の小さな傑作である。そして、細胞がどのようにして新たな集団的目標を発達させ、通常の胚発生とは全く異なる形態をとるようになるのかを示唆していた。

しかし、レビン氏にとってそれは問題の表面をかすめたに過ぎなかった。彼は、カエルの胚細胞が胚の体と研究者による操作という制約から「解放」されたら何が起こるのかを知りたかったのだ。「もし彼らに多細胞性を再考する機会を与えたら」とレビン氏は言う。「彼らは一体何を構築するのだろうか？」というのが彼の問いだった。

最初のゼノボットでは、研究者たちはコンピューターアルゴリズムを用いて、特定の単純な動作を実行できる細胞集合体を設計した。そして、胚細胞の集合体を成長させ、それらを実行できる形に形作った。提供：ダグラス・ブラッキストン、サム・クリークマン

その答えの一部は、3月31日発行のScience Robotics誌に掲載された論文で明らかにされつつあります。この論文では、人間の指示や支援を一切受けずに、自ら形を整えた新世代のゼノボットについて解説されています。

一見すると、これらのゼノボットは、アメーバやプランクトン、あるいはジアルジアなどの他の微小な水生生物と見間違えられるかもしれない。彼らは、あちこちをまるで主体的に泳ぎ回っている。水中の粒子の周りを周回する個体もいれば、何かを探しているかのように前後にパトロールする個体もいる。ペトリ皿の中では、ゼノボットの集団がまるでコミュニティのように振る舞い、互いの存在に反応し、集団活動に参加している。

レビン氏は、自発的に成長したゼノボットの映像を他の生物学者に見せ、それが何なのかを推測させると、「『どこかの池で見つけた動物だ』と皆が言う」と話す。彼が「100%アフリカツメガエルです」と明かすと、皆は驚愕する。これらの微小な生物は、カエルの通常の発生段階とは全く異なる。

ゼノボットは発生生物学における従来の見解を覆しつつある。カエルのゲノムは、細胞がどのように増殖し、分化し、カエルの体を形成するかを独自に指示しているわけではないことを示唆している。むしろ、それはゲノムプログラミングが許すプロセスがもたらす可能性のある結果の一つに過ぎないのだ。

テルアビブ大学の進化生物学者エヴァ・ヤブロンカ氏（この研究には関わっていない）にとって、ゼノボットはまさに新しいタイプの生物であり、「発生や進化の過程ではなく、行動によって定義される」生物だ。彼女は、この発見が多細胞生物の起源そのものを解明する可能性があると考えている。

レビン氏は、彼の細胞ボットが細胞と発生の仕組みについて深遠な何かを明らかにしてくれると考えている。研究結果は、個々の細胞が一種の意思決定能力を持ち、それによって構築可能な体の選択肢を生み出すことを示唆しているようだ。その能力はゲノムによって制約され導かれるが、ゲノムによって定義されるわけではない。遺伝子レベルよりも上位のレベルで機能するルールが生物の形態を規定しているように見え、異種ボットに体現されているその様子から、その仕組みについて何かがわかるかもしれない。スペイン、ポンペウ・ファブラ大学の複雑系理論家、リカール・ソレ氏は、今回の新たな実験は「発生、そしてより一般的には、複雑な生命体の新たな形態を探求するための全く新しい窓を開く」と述べた。

これはカエルに限った話ではない。「ゼノボットに見られる組織が多細胞動物の組織の基本状態だとすれば」とジャブロンカ氏は述べ、ヒト細胞も同様の行動をとると予測している。レビン氏は、将来、これらのルールを学習し、その効果を制御できるようになれば、四肢の再生など、ヒト細胞だけでは不可能と思われることを達成できるかもしれないと考えている。

細胞は自ら解決策を見つける

3月に発表された論文で説明された実験は驚くほど単純だった。同じ研究チームは、レビン研究室のエマ・レデラー氏と共に、既に上皮細胞に分化したカエルの胚から細胞を取り出し、胚の残りの部分（通常は細胞が「正しい」場所で「正しい」種類の細胞になるよう導くシグナルを送る部分）を取り除いて、それらの細胞を単独でクラスター状に発達させた。

細胞が最初にとった行動は特筆すべきものではありませんでした。数十個、あるいは数百個の細胞が集まって球状に固まったのです。こうした行動は既によく知られており、組織損傷を受けた皮膚細胞が表面積を可能な限り小さくしようとする性質を反映しており、これが傷の治癒を助けます。

それから奇妙なことが起こりました。カエルの皮膚は通常、湿潤を保つ粘液の保護層で覆われています。粘液が皮膚を均一に覆うように、皮膚細胞には繊毛と呼ばれる小さな毛のような突起があり、動き、拍動します。私たちの肺や呼吸器の内壁にも同様の繊毛があり、拍動することで粘液中の汚れをかき出すのに役立っています。

しかし、カエルの皮膚細胞クラスターはすぐに繊毛を別の目的に使い始めました。それは、協調した波のように動き回って泳ぐことでした。クラスターに正中線が形成され、「片側の細胞は左に、もう片側の細胞は右に並び、これが飛び立つのです。飛び回り始めるのです」とレビン氏は言います。

ゼノボットはどのようにして正中線をどこに引くかを決めるのでしょうか？そして、何がそれを「伝える」のでしょうか？それはまだ明らかではありません。

しかし、これらの生物は単に移動するだけでなく、周囲の環境に反応しているように見える。「まっすぐ進むこともあれば、円を描くこともあります」とレビン氏は言う。「水中に粒子があれば、それを回ります。迷路を作ったりもします。何にもぶつかることなく、角を曲がることができるのです。」

彼はさらに、「彼らが我々がまだ認識していない多くのことを行っていることは間違いない」と付け加えた。

ジャブロンカ氏は、動物発生生物学者の大半はこのような実験の結果に驚くことはないだろうが、もっと早く調べておけばよかったと後悔するだろうと考えている。「きっと『ああ、もちろん！なぜこの単純な実験をもっと早くやらなかったんだろう？』と言うでしょう」と彼女は言う。ソレ氏は、他の研究者も偶然同様の観察結果に遭遇したものの、「間違いか、あるいは単に不可能だと思った」のではないかと推測している。

あるいは、単に見落とされてきただけかもしれない。なぜなら、ほとんどの発生研究は、生物全体またはその一部が、通常の、あるいはわずかに操作された条件下でどのように成長するかを明らかにすることだけを目的としているからだ、とジャブロンカ氏は述べた。しかし、レビン氏の研究には新たな目標があると彼女は言う。「（元の）生物の特定の形態とは全く関係のない、自律的な生物を構築することです。」

ゼノボットは通常、受精卵から受け継いだ栄養素を食べて約1週間しか生きられない。しかし稀に、適切な栄養素を「与える」ことで、レビンのチームはゼノボットを90日以上活動させ続けることに成功した。長生きしたゼノボットは、同じ姿のままではなく、まるで新たな発達の道を歩み始めたかのように変化し始める。まるで、行き先は未知だ。どのゼノボットも、胚からオタマジャクシへと成長するカエルには全く似ていない。

コミュニケーションのチャネル

初期の手作りゼノボットに関するメディア報道は、生体物質から作られた小型ロボットというアイデアを大いに喜ばせると同時に、懸念も抱かせた。果たしてそれらは繁殖し、独自の精神を発達させるのだろうか？実のところ、どちらの可能性もほとんどなかった。細胞は栄養培地中で生存できたものの、新たなゼノボットへと複製することはできなかった。しかも、精神のように機能する神経細胞も持っていなかったのだ。

しかし、ゼノボットには神経系が存在しないとしても、細胞同士がコミュニケーションできないわけではありません。ある細胞が化学物質を放出し、それが別の細胞の表面タンパク質に付着することで、受容者の体内で生化学プロセスが引き起こされる可能性があります。このような細胞シグナル伝達は胚発生中に絶えず行われており、隣接する細胞が互いの運命、つまり各細胞が最終的にどのような組織になるかを制御する方法の一つとなっています。接着タンパク質は細胞同士が接着し、機械的な力や変形を感知することを可能にします。発達中の胚においては、このような機械的な合図が、適切な組織型へと導く役割も担っている可能性があります。

レビン氏は、細胞は電気的に通信することも一般的だと考えている。これは神経細胞に特有の特性ではないが、神経細胞はそれをうまく利用するために特化している可能性がある。ゼノボットには「カルシウムシグナル伝達のネットワークが存在している」とレビン氏は述べた。これはニューロン間で見られるカルシウムイオンの交換である。「これらの皮膚細胞は、脳の神経ネットワークに見られるのと同じ電気的特性を利用しているのだ」

例えば、3 台のゼノボットを一列に間隔を空けて設置し、そのうちの 1 台をつまんで起動すると、カルシウムのパルスが放出され、数秒以内に他の 2 台にもそのパルスが現れます。「誰かが攻撃されたことを知らせる化学信号が水中を伝わるのです」とレビン氏は言います。

彼は、細胞間コミュニケーションが一種のコードを作り出し、形態を刻み込み、細胞は時に遺伝子とはほぼ独立して自らの配置を決定することができると考えている。言い換えれば、遺伝子は酵素とその生産を制御するための制御回路という形で、ハードウェアを提供している。しかし、遺伝子入力自体は細胞集団の集団的行動を規定するわけではない。

レビンは、細胞に一連の傾向をプログラムすることで、多様な行動を生み出すと考えている。胚発生の通常の条件下では、これらの行動は特定の経路を辿り、私たちが知っている生物を形成する。しかし、細胞に全く異なる環境を与えると、異なる行動や新たな形態が出現する。

「ゲノムが細胞に提供するのは、細胞が目的指向的な活動を実行できるようにする何らかのメカニズムです」とレビン氏は述べた。これは実質的に、適応して生き残るための原動力となる。

生き残るための生来の衝動

レビン氏らがこれまでに発見したと考えている目標の一つは、情報走性（infotaxis）と呼ばれるもので、細胞が近隣の細胞から得る情報量を最大化しようとする動きです。細胞はまた、「サプライズ」、つまり予期せぬものに遭遇する可能性を最小限に抑えようとすることもあります。レビン氏によると、そのための最良の方法は、自分のコピーで周囲を囲むことです。他にも、クラスターの表面積を最小化するなど、純粋な力学と幾何学に基づいた目標がいくつかあります。

これらの目標を追求するためのゲノムプログラムは非常に古くからあると彼は言う。実際、細胞が協力する方法を見つける以前の祖先の行動のような状態への回帰が、がんにおいて現れる可能性がある。つまり、細胞が協力よりも増殖を優先する、潜在的に致命的な自己組織化様式を採用するのである。

もしそれが正しいとすれば、自然生物の体の形や機能の多様性は、ゲノムに書き込まれた特定の発達プログラムの結果というよりは、ゲノムと環境の両方から来るこれらの単細胞行動の長所と傾向の微調整の結果であることになる。

ジャブロンカ氏は、ゼノボットに見られる行動はおそらく「多細胞動物細胞集合体の最も基本的な自己組織化のようなもの」だろうと推測している。つまり、形態への制約と環境から得られる資源や機会が最小限に抑えられた時に起こる現象である。「これは、生物の発達中の多細胞システムの物理学について何かを教えてくれます。つまり、粘着性のある動物細胞がどのように相互作用するかということです」と彼女は述べた。そのため、彼女はこの研究が進化の歴史における多細胞性の出現の手がかりとなる可能性があると考えている。

ソレ氏もこれに同意している。「合成複雑性の研究における私たちの夢の一つは、私たちの周囲で目にする生命体の実在の範囲を超え、代替案を探求することです」と彼は述べた。約5億4000万年以上前のカンブリア紀以前に進化を始めた単純な動物の化石痕跡は、単細胞生物の相互作用を通じて多細胞性がどのように生じたかについて、ごく漠然としたヒントしか与えていない。

ゼノボットは、その斬新な形態を健全に維持している。研究者がこの個体をほぼ半分に切断したところ、自己修復した。ダグラス・ブラッキストン氏とサム・クリークマン氏提供

細胞がゲノムに規定されるのではなく、成長と形態の解決策を集団的に「計算」するようにプログラムされているかもしれないという考えは、進化論的に理にかなっている。なぜなら、組織内の細胞の集団的な目標は外乱に対しても回復力を保つことを意味するからだ。組織が直面する可能性のあるあらゆる損傷や困難に対して、ゲノムに緊急時対応計画を組み込む必要はない。なぜなら、細胞は自発的に正しい軌道に戻るからだ。「器官や組織は非常に具体的な大規模な目標を持っており、もしそれを逸脱させようとすれば、元に戻ってしまうのです」とレビンは述べた。

この妨害に対する頑健性は、ゼノボットが損傷から再生できるという事実によって裏付けられているようだ。「一度新しい体を形成すると、それを維持する能力がある程度備わっている」とレビン氏は述べた。ある実験では、ゼノボットがほぼ真っ二つに切断され、そのぼろぼろになった半分が蝶番のように開いた。そのまま放置すると、蝶番は再び閉じ、二つの断片は元の形を取り戻した。このような動きには、蝶番の接合部にかなりの力がかかる必要がある。皮膚細胞は通常このような状況に遭遇しないが、どうやらゼノボットはこれに適応できるようだ。

地図なしでのナビゲーション

ゼノボットが本当に新しい独自の発達経路を辿っているのかどうかは、現時点では不明です。ミシガン州立大学の微生物学者クリストフ・アダミ氏は、例えばゼノボットの繊毛の発達は、何らかの新しい「決定」を反映したものではなく、細胞塊に作用する機械的な力に対する単なる自動的な反応ではないかと示唆しています。彼は、何が起こっているのかを明らかにするには、遺伝子発現の変化を追跡するなど、さらなる研究が必要だと考えています。

しかしレビン氏によると、細胞が集団で目標を決定し、記憶するという考えは、彼と同僚が以前アフリカツメガエルのオタマジャクシで行った実験によって裏付けられているという。カエルになるには、オタマジャクシは顔を作り変える必要がある。ゲノムには、あらゆる顔の特徴に対応する一連の細胞運動が組み込まれていると考えられていたのだ。「私はこの説に疑問を抱きました」とレビン氏は語る。「そこで、ピカソオタマジャクシと呼ぶものを作ったのです。電気信号を操作することで、すべてが間違った場所にあるオタマジャクシを作ったのです。まるでミスター・ポテトヘッドのように、完全にめちゃくちゃな状態でした」

しかし、オタマジャクシの特徴を抽象的に再配置することで、正常なカエルが誕生した。「変態過程において、器官は通常とは異なる経路を辿り、正常なカエルの顔にふさわしい位置に落ち着くのです」とレビン氏は述べた。まるで、発達中の生物が、どのような初期配置からでも達成できる目標設計、つまり全体計画を持っているかのようだ。これは、細胞が各段階で「命令に従っている」という考え方とは大きく異なる。「何らかの方法で、システムが構築すべきものの大規模な地図を記憶しているのです」とレビン氏は述べた。しかし、その地図はゲノムではなく、細胞自身の集合的記憶のようなものの中にある。

しかし、細胞を完全に再構成すれば、地図を変えることができるようです。次のステップは、新しい地図を作り出すルールを解明することです。そうすれば、私たちはそれを制御して、望むものを構築できるようになります。「発生プログラムの可塑性については、ほとんど何も分かっていません」とアダミ氏は言います。「私たちの思考は、ミミズ、ハエ、ウニなど、よく研究されている少数の生物や遺伝子によって形作られてきました。しかし、あらゆる先端の下には、おそらく氷山の一角に過ぎない古代の潜在的な経路が潜んでいるのです。」

レビン氏によると、根本的に、細胞が増殖し、平らな層状に広がったり、密集したり、臓器のような構造を作ったり、あるいは移動可能な「ロボット」に成長したりする具体的な要因がまだ誰も解明していないという。今、課題となっているのは、その法則を発見し、それを望ましい結果に応用する方法を学ぶことだ。「細胞自身が、構築すべきパターンをどのようにコード化しているかを学び、そしてその目標とする形態を書き換える必要があります」と彼は述べた。

レビン氏は、その成果として組織や四肢の再生の可能性も考えられると考えている。これは、アホロートルなどの一部の両生類が得意とする技術だが、人間にはできないことだ。「私にとって、これは再生医療における、間もなく直面するであろう課題への答えです」と彼は述べた。遺伝子のスイッチを入れたり、細胞内の分子を操作したりすることは得意だが、指や目、四肢を作るためのダイヤルの回し方はまだ分かっていない。「遺伝子の最も低いレベルを操作することで、3Dの解剖学的構造に変化をもたらす方法は全く明らかではありません」とレビン氏は述べた。「細胞自体が、構築すべきパターンをどのようにコード化しているかを解明し、それから標的の形態を書き換えて、細胞に任せる必要があります」

細胞が体細胞構造を形成する可能性は、最近、一部のウミウシが寄生虫に重度に感染すると、自ら頭部を体から分離させ、数週間以内に全く新しい体へと再生するという報告によって劇的に示された。これは再生の極端な例と捉えたくなるかもしれないが、その見方にはいくつかの深遠な疑問が残る。

「まず、再生しようとしている解剖学的構造の情報はどこから来るのでしょうか？」とレビン氏は問いかけた。「『ゲノム』と言うのは簡単ですが、私たちのゼノボットから、極めて高い可塑性があり、細胞は実際に非常に異なる体を構築する意志と能力を持っていることが分かっています。」

二つ目の疑問は、再生がいつ停止すべきかをどのように知るのか、と彼は言う。「細胞はどのようにして『正しい』最終形状が形成されたことを認識し、リモデリングと増殖を停止できるのでしょうか？」と彼は問いかけた。その答えは、がん細胞の無秩序さを理解する上で非常に重要だと彼は考えている。

レビンの研究グループは現在、成人のヒト細胞（胚細胞のような多様性を持たない）が、機会があれば「ボット」へと組み立てられる同様の能力を発揮するかどうかを研究している。予備的な研究結果では、その能力を発揮する可能性が示唆されていると研究者らは述べている。

生物、生きている機械、それともその両方？

レビン氏らは論文の中で、ゼノボットが「生きた機械」として、微小なプローブとして、あるいは群れを成して水環境の浄化といった集団作業を行うために活用できる可能性について論じている。しかし、アダミ氏は、タフツ大学のチームがこの研究を始めるのに十分な理解を持っているとは確信していない。「彼らはまだ、ゼノボットを設計したり、プログラムしたり、機械的な制約を解き放った途端に『普通』ではない行動をとったりできるということを証明できていない」と彼は述べた。

しかし、レビン氏はひるむことなく、ゼノボットが基礎科学に及ぼす影響は、最終的には生物医学や生物工学の応用をはるかに超えて、その部分に具体的にコード化されていない創発的デザインを示すあらゆる集合システムにまで及ぶ可能性があると考えている。

「これは生物学よりも大きな問題だと思います」とレビン氏は述べた。「より大規模な目標がどこから来るのかを科学的に解明する必要があります。私たちは今後、IoT（モノのインターネット）、群ロボット、そして企業や会社に囲まれることになります。彼らの目標がどこから来るのかは分かりませんし、予測することも、ましてやプログラミングすることも得意ではありません。」

ソレ氏もその広い視野を共有している。「この研究は、自己組織化の潜在的生成能力について多くのことを明らかにしている点で特に注目に値します」と彼は述べた。彼は、この研究が自然がどのようにして無限の形態を創造するかについての私たちの認識を広げる可能性があると考えている。「私たちがよく知っていることの一つは、自然は常に生物物質に手を加えており、様々な機能や解決策は様々な要素の組み合わせによって実現できるということです。」もしかしたら、動物、たとえ人間であっても、石に刻まれた存在、いやDNAに刻まれた存在ではなく、細胞が意思決定を行うことで得られる一つの結果に過ぎないのかもしれない。

ゼノボットは「生物」なのだろうか？レビン氏によれば、その通りだ。ただし、その言葉の正しい意味を解釈すればの話だが。明確な境界を持ち、明確に定義された集団的な目標指向的な活動を行う細胞の集合体は、「自己」とみなせる。ゼノボット同士が出会い、一時的にくっつくことはあっても、融合するのではなく、自己を維持し尊重する。「ゼノボットには、外界から自分たちを区別し、一貫した機能的行動を可能にする自然な境界がある」とレビン氏は言う。「それが生物であることの核心なのです」

「彼らは生物です」とジャブロンカ氏は同意した。確かに、ゼノボットはおそらく繁殖できないだろうが、ラバも繁殖できない。さらに、「ゼノボットは分裂して2つの小さな体に分裂する可能性があり、一部の細胞は運動性細胞と非運動性細胞に分裂・分化するかもしれません」と彼女は述べた。もしそうだとすれば、ゼノボットはある種の進化を遂げる可能性もある。そうなれば、彼らがどのような進化を遂げるかは誰にも分からない。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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