新型コロナウイルス感染症は脳にどのような影響を与えるのでしょうか?

3月第3週、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックがデトロイト市を襲い始めた頃、救急車が街中を走り抜け、ヘンリー・フォード病院へと向かった。車内では、58歳の航空会社勤務の女性は、自分の身に何が起こっているのか理解できずにいた。市内の救急室に殺到する他の何百人ものCOVID-19患者と同様に、この女性も発熱、咳、筋肉痛に悩まされていた。しかし、別の何かが起こっていた。それは、彼女を突然混乱させ、自分の名前以外何も思い出せない状態にしていた。

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ヘンリー・フォードの医師たちはこの女性に新型コロナウイルス感染症の検査を行い、陽性反応が出ました。CTスキャンとMRIスキャンも実施しました。画像には脳が炎上し、脳のひだは患者の頭蓋骨に押し付けられて膨らんでいる様子が映し出されていました。コンピューター画面には、灰色の断面に白い病変が点在していました。それぞれの病変は、通常は感覚信号を伝達し、覚醒を調節し、記憶にアクセスする領域で、死滅したニューロンや死にかけのニューロンで満たされていました。画面上では白く見えましたが、患者の脳の電気回路では、それらの領域は暗くなっていました。

石鹸と水で手を泡立てている人

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医師らは急性壊死性出血性脳症（ANE）という危険な病状と診断し、その詳細は先月、放射線学誌に発表された。これはインフルエンザなどのウイルス感染症に時折伴うことが知られているまれな合併症だが、通常は小児に起こる。インフルエンザの場合、そのような脳損傷はウイルス自体よりも、感染中に体の免疫系によって過剰に生成されることがあるサイトカインと呼ばれる炎症誘発分子の大量発生が原因だと科学者らは考えている。科学者らは、同じことが新型コロナウイルス感染症にも当てはまるのか、あるいはSARS-CoV-2と呼ばれるコロナウイルスが実際に神経系に直接侵入しているのかをまだ解明しようとしている。これは未解決の問題であり、その答えは医師が新型コロナウイルス感染症患者をどのように診断し治療するかに広範囲にわたる影響を及ぼす可能性がある。

これまでに世界中で12万5000人以上の命を奪った新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の典型的な症状、つまり発熱、咳、呼吸困難については、おそらく皆さんもよくご存知でしょう。しかし、頭痛、錯乱、発作、チクチク感や痺れ、嗅覚や味覚の喪失といった、より奇妙な症状の報告が、ここ数週間、医療現場の最前線から相次いでいます。こうした神経症状がどの程度の頻度で現れるかに関する公開データはまだ少なく、専門家によると、公式に集計されている世界中の新型コロナウイルス感染症感染者200万人のうち、ごく少数にしか見られない可能性が高いとのことです。しかし、医師にとってこれらの症状は重要です。なぜなら、これらの新しい症状の中には、身体ではなく脳を対象とした、異なる治療法が必要となる可能性があるからです。

「感染症の治療に用いる薬は、それぞれ中枢神経系への浸透性が大きく異なります」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の神経科医、S・アンドリュー・ジョセフソン氏は述べている。ほとんどの薬は、脳を取り囲む生きた境界壁である血液脳関門を通過できない。もしコロナウイルスが血液脳関門を突破してニューロンに感染すれば、効果的な治療法の発見がさらに困難になる可能性がある。

現在、多くの医師が二本柱のアプローチを試みています。一つ目は、SARS-CoV-2の複製速度を抑制できる抗ウイルス薬を見つけることです。免疫システムが過剰に働き、炎症を引き起こし、それ自体が有害な状態になるのを防ぐため、ステロイドと併用されることがよくあります。もし医師が患者の脳内にコロナウイルスが存在することを知っていれば、状況は一変するでしょう。肺とは異なり、脳には人工呼吸器を装着できません。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が中枢神経系に影響を与えるという最初の報告は、2月下旬にプレプリントサーバーmedRxivに掲載されました。これは、発生源となった中国・武漢の神経科医によって投稿されたものです。華中科技大学連合病院に入院した214人の患者の健康記録を分析した結果、研究チームは患者の36.4%に神経系関連の症状が見られたことを発見しました。

彼らが観察した最も一般的な症状は、筋肉痛、頭痛、めまい、または混乱でした。これらはあらゆるウイルス感染時に現れる傾向があり、特に高齢者に多く見られます。少数の患者は、脳卒中、長時間の発作、嗅覚消失など、より明確な神経症候群を経験しました。少なくとも一部の患者、特に頭痛を呈した患者では、咳や発熱が始まる数日前から神経症状が始まっていました。

結論は？医師は、脳機能の変化をSARS-CoV-2検査の理由として考慮する必要がある。これは「診断の遅れや誤診を避け、感染拡大を防ぐため」だと、金曜日にJAMA Neurology誌に掲載された査読済み論文で著者らは述べている。こうした早期の警告サインを見逃すと、患者は退院させられ、知らないうちに他の人にウイルスを感染させてしまう可能性があると、著者らは述べている。

「この新たな疾患の主な合併症は肺疾患であると説明してきましたが、患者と医師が認識しておくべき神経学的合併症も相当数あるようです」と、JAMA Neurology誌に同時掲載された本研究に関する論評の共著者であるジョセフソン氏は述べている。それでも、SARS-CoV-2が何らかの神経学的障害を引き起こすことは全く驚くべきことではないと同氏は指摘する。重篤なウイルス感染は、直接感染、あるいは免疫反応による炎症を介した間接的な感染のいずれかによって、中枢神経系に影響を及ぼす可能性が高い。本研究の最大の限界の一つは、この2つの可能性を区別できないことだ。

その理由の一つは、第一波の感染拡大に埋もれながら、新たな疾患を記録しようとする現実にある。2月前半、武漢の病院は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者で溢れかえり、医師たちは患者自身の症状の説明に頼らざるを得なかった。脳の画像化、神経系の活動測定、脊髄液中のコロナウイルスのコピーの検出など、医師にはできないことが多かった。しかし、こうしたデータは、一部のCOVID-19患者の脳機能に支障をきたしている原因を特定するのに役立つだろう。

それがないため、研究者は症例報告の乏しく不完全で矛盾した証拠について考えざるを得ない。例えば、3月21日にCureusに掲載されたこの症例報告は、Turbotaxをモデルにし、医師が患者の重要なプロフィールをより簡単に共有できるようにすることを目的とした出版プラットフォームである。慢性肺疾患、パーキンソン病、脳卒中の病歴を持つ74歳のオランダ人男性が、咳と微熱を訴えてボカラトンの救急室を訪れた。胸部レントゲン検査で肺炎は否定され、帰宅させられた。24時間後、彼は戻ってきたが、今度は話すことも目を合わせることもできなくなっていた。鼻の綿棒検査でCovid-19陽性であることが判明。脳スキャンと脊髄液の一連の検査の結果は陰性で、感染の兆候は見られなかった。医師たちは、SARS-CoV-2は血液脳関門を通過してニューロンを捕食しないと結論付けている。

あるいは、4月3日付のInternational Journal of Infectious Diseases誌に掲載されたこちらの記事もご覧ください。日本中部に住む、渡航歴のない24歳の男性が、頭痛、発熱、倦怠感を訴えて医師の診察を受けました。インフルエンザの検査は陰性で帰宅しました。3日後、悪化する頭痛と喉の痛みを和らげてもらおうと、別のクリニックを訪れました。胸部X線検査と血液検査をしましたが、異常は見つかりませんでした。4日後、彼は自分の嘔吐物の中で床に横たわって意識不明の状態で発見されました。病院へ向かう途中の救急車の中で、彼は発作を起こしました。CTスキャンでは脳の腫れが見られました。医療従事者が彼の鼻と喉の内部を綿棒で拭いましたが、SARS-CoV-2の検査結果は陰性でした。彼らは再び、今度は脊髄液で検査を試み、そこでウイルスを発見しました。SARS-CoV-2は中枢神経系に侵入する可能性があると、医師たちは結論付けました。

デトロイトのケースが、何らかの逸話的なタイブレーカーになることを期待していたなら、失望する覚悟をしてください。ヘンリー・フォードの医師たちは、この航空会社の従業員の脊髄液にSARS-CoV-2の検査を行うことができませんでした。腰椎穿刺の失敗によりサンプルに血液が混入したためです。患者の中枢神経系にウイルスが存在する証拠はなかったものの、担当医は炎症のパターンがウイルス感染と一致すると結論付けました。「これは、まれにウイルスが脳に直接侵入する可能性があることを示唆している可能性があります」と、患者の診断に関わったフォード・ヘルスの神経科医、エリッサ・フォリー氏はニューヨーク・タイムズ紙に語りました。

バトンルージュの医師たちも検査を実施できなかったが、理由は異なっていた。オランダ人患者の治療チームの一員だった神経内科研修医のアジア・フィラトフ氏によると、脊髄液中のウイルス検出に関する適切なガイドラインは存在せず、脊髄液は血液や鼻腔ぬぐい液とは異なる方法で処理する必要があるという。「全米の複数の研究所や機関に連絡を取ろうとしました」とフィラトフ氏はWIREDへのメールで述べている。「残念ながら、検査を実施するためのプロトコルや試薬が不足しており、ほとんどの研究所には検査設備がありません」

ジョセフソン氏によると、検査能力の拡大と鼻腔ぬぐい液検査の需要減少に伴い、今後数週間から数ヶ月で状況は変化する可能性があるという。特にサンフランシスコのような都市では、今週COVID-19の症例数がピークを迎えると予想されている。脊髄液検査の利用が広がれば、神経症状を呈するCOVID-19患者の体内で何が起こっているかを、医師はより正確に記録できるようになる。こうしたデータセットがなければ、日本、ミシガン州、フロリダ州で発生したような患者に関する報告をどのように解釈すべきかを知る術はない。「個々の症例は興味深いものですが、偶然の一致に悩まされる可能性があります」とジョセフソン氏は言う。

しかし、SARS-CoV-2が脳侵入者だと判明しても、アイオワ大学の微生物学者で感染症医のスタンレー・パールマン氏には驚きではないだろう。774人が死亡した2003年のSARSの流行では、わずか数十件の剖検しか行われなかった。しかし、そのうち少なくとも8件の剖検で、病理学者は肺、腎臓、消化管、脾臓に加えて、脳にもウイルスの一部とゲノムを発見した。パールマン氏は、それがどのように起こるのかを解明したかった。そこで同氏は、SARSを引き起こすコロナウイルスであるSARS-CoVがヒト細胞に侵入するために使用するACE2と呼ばれる受容体に注目した。2008年の研究で、パールマン氏らはマウスを遺伝子操作してそのヒト受容体を発現させ、少量のSARS-CoVをマウスの鼻腔に注入した。ウイルスは肺に降りていくのではなく、嗅覚ニューロンを梯子の段のように使って鼻腔から脳に登っていった。

SARS-CoVは脳に侵入すると急速に拡散し、広範囲にわたる神経損傷を引き起こし、動物の死に至りました。数年後、研究者たちはMERSを引き起こすコロナウイルスを用いてこの研究を再現しました。どちらの研究でも、ウイルスは不随意呼吸の調節に関与する脳幹を含む特定の領域のニューロンを優先的に攻撃することが示されました。そして、遺伝学的に近縁種であるSARS-CoV-2と同様に、ACE2をヒト細胞への分子的な入り口として利用します。

COVID-19の死者数ははるかに多いにもかかわらず、剖検はそれほど多く行われていない。そして、これまでに公表された数少ない症例も、主に肺の検査結果にとどまっている。しかし、パールマン氏によると、中国の研究者たちはCOVID-19で死亡した患者の頭蓋骨の内部を観察した結果、脳組織に潜むコロナウイルスを発見したという。これらの剖検研究はまだ発表されていないが、パールマン氏は、少なくとも重症例においては、SARS-CoV-2が血液脳関門を通過する可能性を裏付ける、これまでで最も強力なデータだと述べている。「現時点では、脳へのウイルス侵入の可能性は高いと言えるでしょう」と彼は述べている。

しかし、パールマン氏が最も興味をそそられているのは、ウイルスが脳の奥深くまで侵入できるように見える重症例ではない。侵入できないように見える軽症例、具体的には嗅覚を失う症例だ。予備データによると、この突然の嗅覚喪失はCOVID-19感染者の30～50%に起こることが示唆されている。多くの場合、これは最初に現れる症状の一つであり、SARS-CoV-2が鼻の中の嗅覚細胞に付着して損傷を与えている可能性を示唆している。これらのニューロンは嗅球に存在し、それぞれが嗅覚受容体で覆われた枝分かれした腕を鼻腔内に伸ばしている。まるで匂いを嗅ぎつけるクラゲの触手のように。「ウイルスが、外界に唯一露出している中枢神経系細胞を引っ張っているのです。もしSARS-CoV-2による脳疾患があるとすれば、このグループが罹患すると考えられます」とパールマン氏は言う。「でも、それを裏付ける証拠はありません。この人たちは嗅覚を失うだけで、それ以外はあまり何も失っていません。とても不思議なことです。」

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なぜこのようなことが起こるのか、ウイルスがパールマンのマウスのように脳に侵入するのではなく、鼻の中で止まるように見えるのか、まだ正確には解明されていません。しかし、手がかりは出てきています。新たな研究によると、ヒトではそれが不可能な可能性があるとのことです。パールマンの実験動物とは異なり、ヒトの嗅覚ニューロンはACE2を全く発現していないように見えるからです。

今月初めに投稿された2つの無関係なプレプリントで、米国、スイス、イタリア、ベルギー、英国の研究者らが、呼吸器と鼻腔のどこにACE2受容体が存在するかをマッピングした。両研究チームは独立して、多くの異なる細胞型でこれらの受容体を発見したが、重要なのは、嗅覚ニューロンではなかったことだ。分析では、ウイルスが鼻の他の細胞に感染している可能性が示唆されている。ハーバード大学の神経学者率いる研究グループは、侵入点は毛細血管の内側を覆う細胞であり、血液脳関門の維持に関与しているという仮説を立てた。ジュネーブ大学の研究チームは、ウイルスが嗅覚ニューロンを取り囲み、その生存を助ける特殊な生命維持細胞を標的にしている可能性があると推測した。これらの細胞型のいずれかが感染すると、嗅覚ニューロンが匂い分子と相互作用するのを一時的に損なうか、妨げる可能性があります。

どちらのメカニズムを検証するにも、COVID-19患者の鼻腔内の生体組織の研究が必要になる。しかし、パールマン氏が指摘するように、軽度の症状を持つ患者に、科学研究のために医師に鼻腔の一部を切除してもらうのは困難だろう。ほとんどの人にとって、ウイルス検査に用いられる綿棒は、パンデミック1回分には十分すぎるほどの鼻の不快感をもたらす。より大規模な研究が実施されるまで、神経症状のあるCOVID-19患者の治療方法を医師たちはほぼ独力で模索している。今のところ、医師たちにできる最善のことは、自らの経験を共有し、他の人々が学び、適応できるよう支援することだ。

デトロイトでは、稀な種類の脳炎を発症した新型コロナウイルス感染症の患者が、現在リハビリ施設で回復に向かっており、先週退院した。「彼女が回復することを、慎重ながらも非常に楽観的に見ています」と、フォリー医師は病院が発表した声明で述べた。フォリー医師は、この患者のケースは、医師が新型コロナウイルス感染症の警鐘を鳴らすべき症状のリストを拡大する必要があることを浮き彫りにしたと述べた。肺を調べることは大切だが、脳も忘れてはならない。

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