投与し続ける一回限りの薬

慢性疾患の患者が処方された治療を遵守する割合は平均で約50%です。これは問題です。薬を定期的に、時間通りに、適切な用量で服用しないと、治療が効かず、病状が悪化する可能性があります。

問題は、人々が処方薬を飲みたがらないことではない。HIV治療薬など、一部の薬は揺るぎない服用期間を必要とする。そして、インスリンのような必須医薬品は、恐ろしく高価になることがある。さらに、新型コロナウイルス感染症のパンデミックは、コールドチェーンのない地域に、傷みやすいワクチンの追加接種を届けることの難しさを浮き彫りにした。「私たちは本当にこれらの薬やワクチンの効用をすべて引き出しているのだろうか？」と、ライス大学の生物工学者ケビン・マクヒューは問う。「答えは、概してノーだ。そして、時には多くの機会を逃していることもあるのだ。」

例えば、注射薬のベバシズマブは、失明の主な原因である黄斑変性症の治療に使用できます。しかし、効果があるにもかかわらず、投与量の遵守率は非常に低いことで知られています。「目に注射されるのを嫌がる人はいます」とマクヒュー氏は言います。「全く責められません。本当にひどいことですから」

マクヒューの研究室は薬物送達ビジネスに取り組んでいます。目標は、患者が望むもの、つまり手間をかけずに、同時に患者が必要とするもの、つまり安定した投与量を提供することです。研究室の答えは、薬物送達微粒子を注入することです。この微粒子は、数日、あるいは数週間にも及ぶ時間差で内容物を放出します。「私たちは、こうした送達システムを、理想化された世界ではなく、現実世界で機能するように設計しようとしています」とマクヒューは言います。

マクヒュー氏のチームは、 Advanced Materials誌6月号で、このシステムの仕組みについて説明しました。まず、数百個の微小なマイクロプラスチック粒子を注射します。各粒子には少量の薬剤が封入されています。これらの微小カプセルはPLGAポリマーで作られており、体内で安全に分解されます。各カプセルに使用されるポリマーの分子量を調整することで、科学者たちはカプセルの侵食速度と薬剤の放出速度を制御できます。この研究では、4つのグループの微粒子を1回注射し、注射後10日、15日、17日、36日に内容物を放出することを実証しました。

「長期作用型の薬剤送達戦略は、まだ満たされていない大きなニーズです」と、UCLAとドヘニー眼科研究所の眼科医で、この研究には関与していないスリニヴァス・サダ氏は語る。サダ氏が診察する患者は高齢者だ。彼らは交通手段を家族に頼っていることが多く、他の健康上の問題のために診察を欠席することもある。「転倒して股関節を骨折し、結局来院しないというケースもあります」と彼は言う。「診察を欠席すると大きな問題になります。治療を受けられず、病気が悪化する可能性があるからです。そして、必ずしも回復できるとは限りません。」

体内の薬の濃度を細かくコントロールするのは困難です。その理由の一つは、ほとんどの薬がまるで巨大なハンマーのように作用するからです。イブプロフェンや抗うつ薬を服用すると、薬が消化管を素早く通過するため、体内の薬の濃度は急上昇します。徐放錠は薬の効果を持続させますが、ピークからは徐々に減少していきます。また、インスリンのように、有効性と危険性の間の「治療域」が狭い薬もあるため、次の服用を遅らせるために、単に急激な用量を最初に投与するだけでは不十分です。

皮肉なことに、新しく進化した薬剤の登場は、この問題をさらに困難なものにしている。2021年、米国で最も売れた医薬品10品目のうち7品目は、タンパク質、ホルモン、遺伝子治療薬を含むバイオ医薬品だった。バイオ医薬品はイブプロフェンのような低分子化合物よりも扱いにくく、経口投与で効果が出ることは稀だ。しかし、効果は確かなのだ。「抗体のようなタンパク質医薬品の効力と特異性は非常に優れています」とマクヒュー氏は言う。「今後の課題は、いかにして効果を長持ちさせるかということです」

約6年前、MITでポスドク研究員として研究していたマクヒュー氏は、薬剤を包み込むポリマーを操作する実験を行いました。彼のチームは、1989年からFDA承認の治療薬として臨床使用されているPLGAを用いて、薬剤を包み込む微粒子を発明しました。ポリマーの分子量を変えることで分解を遅らせ、薬剤の放出を遅らせることは明らかでしたが、この技術は高価で、スケールアップが困難でした。さらに、ワクチンなど、最も重要な用途のいくつかは、極めて低コストである必要があります。「低所得国や中所得国でワクチンを開発・提供しようとするなら、これらの技術は数セント程度で済むかもしれません」と彼は言います。「どうすれば10億個も作れるのでしょうか？」

そこでマクヒューがライス大学で自身の研究室を立ち上げた際、彼のチームは独自のプロセスを顕微鏡で検証した。以前の手法は、薬剤を充填するための微小なPLGA「バケツ」を鋳造し、そこにポリマーでできた平らな「蓋」を被せるというものだった。バケツと蓋を専用の顕微鏡で並べ、押しつぶして加熱し、密閉する。「手順が多すぎる」とマクヒューは思った。

彼は、プロジェクトを率いる博士課程の学生タイラー・グラフに、密封されていない粒子をまとめてPLGAの溶けたプールに浸すことはできないかと尋ねた。興味をそそられたグラフは試してみたが、だめだった。PLGAがプールから剥がれず、個々のバケツではきれいに密封できなかったのだ。ピザからチーズが剥がれるように、ポリマーの長い糸が流れ出た。「針に通らない余分な物質なので、明らかに実現不可能です」とマクヒューは言う。

グラフは、もしこのステップを完全に省いたらどうなるだろうかと考えました。彼は、ほとんど見えない密封されていないバケツが点在するスライドガラスを手に取り、それを裏返しにしてホットプレートの上に置きました。すると、それぞれのバケツの蓋が挟まれて密封されました。「少し幸運でした」とマクヒューは言います。「まさにこの段階で、これは本当に面白いものになるだろうと確信したのです。」

現在、彼らはカプセルへの充填に実験用ロボットを用いており、さらにプロセス全体の自動化に取り組んでいます。このプロセスは「パルスド」（均一に液化・密封された薬剤カプセル化粒子）と呼ばれています。マクヒュー氏は、この自動化によってコストが削減され、技術の拡張性が高まると考えています。カプセルの配合にわずかな調整を加えることで、パルスド粒子は数日から1ヶ月以上まで、明確かつ予測可能な遅延で破裂します。

研究チームは最近の研究で、これらのカプセルが生きた動物の体内でどれほど速く分解するかを知りたかったため、試験管内とマウスの体内での分解時間を比較しました。ある実験では、薬剤の代わりに微小な蛍光分子を微粒子に充填しました。マウスの皮下に少量のカプセルを注入し、分子が拡散する際の蛍光を追跡しました。試験管内では、カプセルを体温の生理食塩水に浸し、蛍光分子がいつ溶液に漏れ出すかを確認しました。いずれの場合も、分解時間は一致しました。これは、実験室での実験に基づく分解時間の予測が、生体内でも十分に成り立つ可能性が高いことを意味します。

研究者らはまた、微粒子が生物製剤を劣化させることなく運搬できるかどうかも試験した。例えば、黄斑変性症や一部の癌の治療薬として用いられる抗体であるベバシズマブを、安定化剤の混合物とともに微粒子に封入した。18日後も、ベバシズマブの活性は90%以上維持されていた。

研究チームは、患者に応じて毎日、毎週、毎月、あるいはその中間の間隔など、様々な投与スケジュールを模倣できる粒子のライブラリを設計することを構想している。例えば、このシステムを新型コロナウイルス感染症ワクチンではまだ試験していないものの、今回の研究で紹介されたカプセルは、3週間または4週間間隔で2回投与するといった、ワクチンに必要な投与タイミングに合わせることができる可能性がある。

「これは、制御された持続的な薬物送達の未来にとって、実に重要な方向性です」と、ウェスタンオンタリオ大学の生物医学エンジニアであるキブレット・メクアニント氏は述べている。同氏はこの研究には関与していない。しかし、現在の粒子は1日に複数回投与が必要な薬剤には理想的ではないと指摘する。十分な速さで溶解しないのだ。

他の注射剤や徐放性経口剤と比べて、この微粒子製剤の結果は「非常に刺激的だ」と、ノースカロライナ大学の高分子化学者ラヒマ・ベンハブール氏は語る。同氏はマクヒュー氏のチームには関わっていない。「ここでの最大の成果は、この生物学的製剤の安定性です。私はそれが本当に気に入りました」と彼女は言う。

ベンハブール氏のチームはPLGAを用いて、薬剤をゆっくりと一定の速度で放出し、最初のバーストを起こさないインプラントを開発している。（注射後の薬剤濃度は通常、急上昇した後、徐々に低下する。）これは、HIV曝露前予防法（PrEP）に不可欠であり、PrEPでは、常に血流中の薬剤濃度を一定に保つ必要がある。同氏のチームは2月に論文を発表し、マカクを用いた試験の結果、インプラントがヒトの体内でPrEP濃度を5ヶ月以上維持できることを報告した。

ベンハブール氏は、1回の注射でどれだけの微粒子を詰め込めるかは不明だと警告する。ヒトの皮下注射（マクヒュー氏のマウスに投与されたものなど）の最大容量は1.5ミリリットルだ。これは複数回の投与、特にPrEPのような1回の投与量が多い薬剤には十分とは言えない。「唯一の疑問は、十分な量を投与できるかどうかです」と彼女は言う。

マクヒュー氏も認めるように、毎日投与が必要な弱い薬を1年分注射器に詰めるのは難しいだろう。しかし、目のような小さな部位に毎月投与するだけで済む強力な薬なら、もっと簡単に収まるだろう。

眼科医のサダ氏によると、黄斑変性症の患者の中には、すでに月に1回、あるいはそれ以下の頻度でベバシズマブを注射するだけで済む人もいるという。「この治療が成功するには、少なくとも3ヶ月、おそらくそれ以上の期間が必要になると思います」と彼は言う。

薬剤の放出期間を延長する研究が進行中です。ライス大学のチームがこれまでに実現した最短の放出時間は12時間、最長は36日です。「6ヶ月間毎日放出できるライブラリーを作りたいです」とマクヒュー氏は言います。「夢のようです」。彼は、分解が遅いPLGAの種類を使えば、1年以上の放出遅延もプログラムできると考えています。

研究チームは、この微粒子をより多くの薬剤と適合させる計画も立てている。ベバシズマブは、安定化のための特別な配合を開発したため、カプセル内での輸送中も活性を維持した。しかし、これには多くの試行錯誤が必要だった。そこでマクヒュー氏は、免疫療法からワクチンまで、幅広いタンパク質を安定化できる化学物質やポリマーを見つけたいと考えている。「もしそれが見つかれば、好きなものをカプセルに詰め込むだけでよくなり、安定化のための配合に多くの時間を費やす必要がなくなります」と彼は言う。

エンジニアリングの詳細を整理する一方で、彼らはこのようなツールの恩恵を受けられる可能性のある他の疾患も模索している。「毎月1回ではなく、1ヶ月半ごとに腕に1回注射するだけなら、大した違いはありません」とマクヒュー氏は言う。彼にとって大きな違いは、この技術を、脳、膵臓、肝臓などの組織に届く1回の注射に複数の投与量を詰め込むことで、到達困難な腫瘍の治療に活用できることだ。また、遠隔地の人々のワクチン接種計画を簡素化することで、到達困難な患者を助けることにも活用できると彼は言う。「重要なのは、何を変えるかです」と彼は言う。