ラマ、ハムスター、そしてCOVID治療の新たな道

2021年9月29日午前8時

一連の論文は、ラマ由来の抗体がウイルスから齧歯動物を守ることを示し、これは人間用の抗体を作る上で良い前兆となる。

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マウス、サル、そして線虫は、何十年もの間、科学の主力生物（学術用語では「モデル生物」）として活躍してきました。そして、それには十分な理由があります。何世代にもわたる研究を経て、科学者たちはそれらの遺伝学、生理学、行動をしっかりと理解しており、比類のない詳細な研究を可能にしています。しかし、一部のプロジェクトでは、もう少しユニークな手法が求められます。オックスフォード大学ロザリンド・フランクリン研究所の研究者たちは、新型コロナウイルス感染症の新たな治療法を開発するため、ラマとシリアハムスターという、あまり知られていない動物の生物学的特性を利用しました。

ラマは科学研究において必ずしも一般的なツールではないものの、その有用性は十分に確立されています。ヒトや他の動物と同様に、ラマは抗体と呼ばれる分子を産生して侵入者を認識し、感染を撃退しますが、その抗体は非常に小さいのです。これらの「ナノボディ」は、ヒト抗体よりも実験室での製造がはるかに容易であるため、研究や、将来的には臨床応用に特に有用です。「ヒト抗体ができることは、理論上はナノボディでも同じことができるように思えます」と、この研究を率いたオックスフォード大学のポスドク研究員、ジャンドン・フオ氏は述べています。

昨年、フオ氏らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2を中和できるナノボディを生成したことを示す論文を発表しました。この実験室で作製されたナノボディは試験管内でウイルスの細胞感染を阻止しましたが、研究チームはラマの免疫システムがさらに優れた効果を発揮することを認識していました。

そこで彼らは、はるかに時間のかかる作業に着手しました。ラマにSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を注射し、ラマが侵入者に対抗する独自の新規ナノボディを生成するのを待つというものです。彼らの忍耐は報われました。これらの新しいナノボディは、ウイルスが細胞にアクセスする際に介するタンパク質であるACE2受容体へのスパイクタンパク質の結合をはるかに効果的に阻害したのです。「その効力は、約1,000倍です」と、オックスフォード大学の構造生物学教授で両研究の筆頭著者であるジェームズ・ネイスミス氏は述べています。

試験管内でこれらのナノボディを研究するだけでは、新型コロナウイルスに有効に対抗できることを証明するには不十分だったため、ネイスミス氏らはラマから、生物学的に都合の良い別の動物に着目した。ペットとして一般的に飼われているドワーフハムスターの約5倍の重さがあるシリアハムスター、またはゴールデンハムスターも、長年研究動物として使われてきたが、驚くほど現状に適している。他のほとんどの小動物とは異なり、ハムスターのACE2受容体はヒトの受容体とよく似ているのだ。奇妙な生物学的偶然により、ハムスターのACE2受容体はヒトの受容体とよく似ている。そのため、フオ氏らがラマから有望なナノボディを入手したとき、ハムスターにウイルスを感染させ、ナノボディがウイルスを撃退するかどうかを確認することができた。

先週水曜日にNature Communications誌に発表された研究結果によると、SARS-CoV-2感染後24時間以内にこれらのナノボディのいずれかを投与されたハムスターは、わずか数日後には感染前の体重に戻り、ウイルスに打ち勝ったことが示された。治療を受けなかった対照群の動物は体重減少が続いた。治療を受けたハムスターは肺感染の兆候も著しく減少した。また、ナノボディは非常に小さく安定しているため、研究者らはヒト由来の抗体に必要な注射による治療さえも必要としなかった。ナノボディはハムスターの鼻孔に直接噴霧されたのだ。

感染から点鼻薬による治療までの24時間の遅延は、このナノボディを新型コロナウイルス感染症の治療薬として利用できる可能性に重要な意味を持つと、オックスフォード大学分子生物学教授で本研究のもう一人の上級著者であるレイ・オーエンズ氏は述べている。SARS-CoV-2が動物の細胞に侵入し、自己複製を開始すると、ナノボディは病気の治療においてはるかに困難な役割を果たすことになる。「そのウイルスの増殖を抑え、体内から排除できるという事実は、この種の薬剤が治療薬として利用できる可能性を強く示唆しています」とオーエンズ氏は述べている。

オックスフォード大学の研究チームは当初、4種類のラマナノボディを有望な候補として特定しましたが、ハムスターで試験したのはC5のみでした。C5は昨年の候補を圧倒する結果でした。「この分野では最高レベルのナノボディの一つです」と、ウォルター・アンド・イライザ・ホール医学研究所のポスドク研究員で、今回の研究には関わっていないフィリップ・ピム氏は述べています。

オックスフォード大学の研究者たちは、C5がなぜこれほど効果的なのかは確信していないものの、ある仮説を立てています。他の多くのナノボディとは異なり、C5はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の「オールダウン」構造に結合し、細胞に感染できない状態になることで、感染力のある構造への移行を阻害します。スパイクタンパク質をこの不活性状態に本質的に固定することで、C5は特に高いレベルの防御力を発揮する可能性があります。「C5はまさにウイルスを完全に殺す存在です」とナイスミス氏は言います。（ナノボディの効果を最大限に高めるため、彼らはC5を3つ結合させた「トリマー」を使用しました。）そして、ナイスミス氏と彼のチームは、C5がデルタ変異株に対しても同様に効果的であることを実証する研究を近々発表する予定です。

5月には、ピッツバーグ大学の研究チームが、独自に開発したラマ由来のナノボディを鼻腔スプレーでハムスターに投与することで、新型コロナウイルス感染症の予防と治療に効果があることを実証しました。オックスフォード大学の研究で投与されたハムスターと同様に、これらの動物は感染後の体重減少が最小限に抑えられ、肺内のウイルス量も未投与のハムスターに比べて大幅に減少しました。

ピッツバーグ大学の微生物学および分子遺伝学教授であり、この研究の筆頭著者の一人であるポール・デュプレックス氏にとって、新型コロナウイルス感染症の治療に使用できるナノボディの選択肢が拡大したことは重要な進歩です。「私たちが本当に期待しているのは、変異株を克服するメカニズムとして、異なる抗体の組み合わせを利用することです」とデュプレックス氏は言います。様々なナノボディをカクテルとして投与することを想像してみてください。ウイルスの変異によって1つのナノボディが結合できなくなっても、他のナノボディがその役割を補うことができるかもしれません。

しかし、ある側面において人間と生物学的に非常に似ているにもかかわらず、ハムスターは人間とはかけ離れている。まず、ハムスターは人間よりもはるかに小さく、新型コロナウイルスの進行も速い。C5やその他のナノボディが人間の治療に使えるようになるまでには、まだ長い道のりがある。ハムスターに効いたものが人間にも効くという保証はないのだ。「食べてみなければわからない」とデュプレックス氏は言う。「どうなるか見てみよう」。そして、すぐに結果がわかるわけではない。ヒト臨床試験のプロセスは厳格で、時間がかかるからだ。

それでも、ハムスター実験の成功は、オックスフォード大学チームが昨年夏に行ったラマナノボディ研究から大きく前進したことを意味する。彼らはすでに、ナノボディが呼吸器疾患の治療にどのような意味を持つのか、期待を寄せている。ナノボディは鼻腔内投与できるため、COVID-19の検査で陽性反応を示した人は、理論上は自宅で迅速かつ容易に治療を受けることができる。ネイスミス氏は、介護施設や病院といった高リスク環境に入る人が予防投与を受けることで感染を防げると考えている。

スプレーにはもう一つ重要な利点がある。気道に直接届くのだ。「COVID-19のような呼吸器疾患では、実際に感染部位を標的にするのです」とピム氏は言う。ナノボディが喉と肺を守ってくれるので、COVID-19は体内に定着できないかもしれない。

ラマナノボディの生産はラマ自身で行う場合は時間がかかるものの、酵母やバクテリアで安価かつ容易に合成でき、ヒト抗体のような複雑な保管方法も必要ありません。「ナノボディはより堅牢で、高温でも保存可能です」とフオ氏は述べ、冷蔵が困難な低所得地域への流通も容易になる可能性があると示唆しています。

オックスフォード大学の研究チームは、近いうちにヒト臨床試験を開始することを望んでいますが、同時に、何らかの治療法が承認される頃には、ワクチンなどの対策によってパンデミックが既に終息していることを期待しています。これらのナノボディがCOVID-19の治療に使用されなくても、ナイスミス氏は、これまでに得られた知見は依然として価値があると述べています。「臨床試験を成功させ、蓄積された知識を蓄積することで、次に起こるもの、つまり次の呼吸器疾患が出現した時に、ロードマップを把握できるようになります」と彼は言います。

将来のパンデミック発生時には、研究室で生成されたナノボディが、ワクチンが普及するまでのつなぎとして機能しうる可能性がある。「ワクチン開発はこれまでより大幅にスピードアップすることはできません。開発には必ず数ヶ月かかります」とネイスミス氏は言う。「少なくとも初期段階では、ナノボディはワクチンよりも早く開発できる可能性があります。」

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