ケトダイエットの試みが栄養学界に新たな戦いを巻き起こした

ケトジェニックダイエットが話題になると、必ずと言っていいほど話題になる。しかし今回は違う。このダイエットの効果に関する新たな研究論文が、栄養学界を熱狂の渦に巻き込んだ。研究に携わった研究者たちは、この論文がケトジェニックダイエットの健康効果を裏付けるものだと主張している一方、反対派は全く逆の結果を示していると主張している。ソーシャルメディアでは激しい論争が巻き起こり、研究の厳密さに疑問が投げかけられ、研究の撤回を求める声が上がっている。「これはまさに集団的な混乱だ」と、カリフォルニア大学バークレー校栄養科学・毒物学科の助手研究員兼講師であるケビン・クラット氏は言う。

4月7日にJACC: Advances誌に掲載されたこの論文は、コレステロールとケトジェニックダイエットの関係を検証しています。ケトジェニックダイエットとは、低炭水化物・高脂肪の食品を摂取することで、体を「ケトーシス」状態に導き、細胞がエネルギー源として炭水化物ではなく脂肪を燃焼させるダイエッ​​ト法です。ケトジェニックダイエットは、何百万人もの人々が減量のために実践する人気の方法となっていますが、高脂肪を継続的に摂取することの健康的な効果を疑問視する声もあります。

この研究は、この問いの核心に迫ったことで、大きな注目を集めました。出版物が報道機関やソーシャルメディアで受ける注目度を測定するAltmetricは、この研究を、追跡対象となっている2,400万件以上の論文の中で上位5%にランク付けしています。注目の大部分は、Xから来ています。

ケトジェニックダイエット支持者の中には、この論文の知見は、LDLコレステロール（「低密度リポタンパク質」または「悪玉」コレステロールとも呼ばれる）が心臓病やその他の心血管疾患と因果関係にあるという、広く受け入れられている説を覆す一歩となると主張する者もいる。この仮説を覆せば、LDLコレステロールを低く保つべきだという長年の医学的アドバイスが揺るがされ、脂肪分の多い食品の摂取に関するルールが書き換えられる可能性がある。

この試験では、ケトジェニックダイエットを少なくとも2年間続け、その結果、血中コレステロール値が異常に高かった被験者100名が登録されました。これらの特徴を示す一方で、心臓代謝の健康状態が良好であることを示す他の兆候（痩せた体格、低体脂肪、低血圧、良好なインスリン感受性など）も示す患者は、リーンマス・ハイパーレスポンダー（LMHR）と呼ばれることがあります。この研究は、LMHRコホートの動脈内にプラークと呼ばれる脂肪沈着物が形成されているかどうかを明らかにすることを目的としました。プラークは、血中LDLコレステロール値が高い人によく見られるリスクです。参加者は1年間追跡調査され、その間ケトジェニックダイエットを継続し、研究開始時と終了時にプラークレベルが観察されました。

この研究論文の著者の一人、デイブ・フェルドマン氏は、医師免許や研修を受けていないソフトウェアエンジニア兼起業家で、ケトジェニックダイエットとコレステロールに関するあらゆることに情熱を注いできた。WIREDへのメールで、フェルドマン氏は2017年に「リーン・マス・ハイパーレスポンダーズ（Lean Mass Hyper-Responders）」という用語を作ったのは自分だと主張した。フェルドマン氏は過去に、正式な実験では倫理的行動と参加者の福祉を確保するために用いられる機関審査委員会の指導を受けずに、独自の実験を企画し、科学者の注目を集めてLMHRを研究してもらおうとした。フェルドマン氏の慈善団体である市民科学財団は、カリフォルニアの研究機関であるルンドキスト研究所が機関審査委員会を設けて実施したこの最近の研究にクラウドファンディングで資金を提供した。

論文発表当日のX日に公開されたビデオで、フェルドマン氏は、この研究では患者のLDLコレステロールとプラーク、そしてアポリポタンパク質B（ApoB）とプラークの関連性は認められなかったと主張した。（ApoBは脂肪分子を体内に運ぶのに役立ち、その値が高いと心血管疾患と関連している。）これらの主張される結果は、LDLとApoBの両方が動脈プラークの形成と因果関係にあることを示唆する既存の多くの証拠に反する。フェルドマン氏の見解では、この研究は、患者のLDLコレステロール値が高いにもかかわらず、ケトジェニックダイエットがプラーク形成リスクを高めていないことを示している。

しかし、多くの医師や研究者は、この研究を検討した結果、正反対の結論に達しました。5月7日、JACC: Advances誌は、栄養学を専門とする2人の研究者、ミゲル・ロペス＝モレノ氏とホセ・フランシスコ・ロペス＝ギル氏による編集者への手紙の校正前版を掲載しました。彼らは、データの「選択的報告」、比較対照群の欠如、使用された統計モデルの妥当性、そして1年間という期間設定の弱点など、この研究に関する懸念を指摘しました。

この研究は、本来の焦点を覆い隠しているように見えるとして、激しい批判を受けた。当初は、研究期間中の被験者における非石灰化プラーク量（NCPV）（血管内でまだ硬化していない軟性プラーク）の変化率を調べることになっていた。論文にはNCPVの変化のグラフが掲載されていたものの、測定値は示されず、言及もされなかった。その代わりに、論文は最終的に、アポBがプラークを生成しないという探索的分析を提示した。「彼らが持っていたデータに基づくと、それはあり得ないことでした」と、ミシガン州を拠点とする肥満医学と脂質学を専門とする医師、スペンサー・ナドルスキー氏は述べている。

これは、論文が「そもそも査読を通過するべきではなかった」ことを意味するとナドルスキー氏は考えている。研究者が研究の本来の目的を省略した場合、批評家は、研究者が実験後に当初何を求めていたのかを明確にすることなく、データを寄せ集めて何かの証拠として偽装しようとする可能性があると非難する。この研究は説明分析の対立仮説を検証するために設計されたものではないため、それを裏付けるために使用されたデータに欠陥がある可能性がある。データの取得方法に偏りがあったり、確固たる結論に至るにはデータが不十分だったりするなどだ。

「これはまずやってはいけないことだ」とナドルスキー氏は焦点を移す決断について語る。「だからこそ、彼らを厳しく追及しているのだ」

「栄養科学において解釈の不一致は決して珍しいことではありません」と、本研究の筆頭著者であるエイドリアン・ソト＝モタ氏はWIREDのコメント要請に対し述べている。彼は、研究デザインの限界はすべて論文で認められていると指摘し、ロペス＝モレノ氏とロペス＝ギル氏が提案した代替統計モデルを用いた場合でも、論文の結論は依然として裏付けられていると述べています。

ソト＝マタ氏は、焦点がすり替えられたわけではないとも述べている。参加者のNCPVの変化はグラフに示されており、これらの変化は「論文のほぼすべての分析」で用いられたと指摘する。さらに、収集されたデータに基づいて、アポBがプラークを誘発しないという分析を「あり得ない」とするのは誤りだと指摘する。「私たちの分析はデータ分析の専門家2人によって行われ、査読プロセスにおいて統計の専門家1人によって独立してレビューされました」と彼は述べている。

しかし、ナドルスキー氏は論文の撤回を求め、プレプリントとして公開されたこの研究に対する反論を共同執筆した。この反論では、論文の知見、解釈、統計分析など、様々な懸念事項に異議を唱えている。この反論では、この研究の結論は「科学的スピンの明らかな例」であり、データによって裏付けられておらず、高脂肪食のリスクについて医師と患者の両方に誤った情報を与える可能性があると述べている。

「何も歪曲されておらず、複数の感度分析と独立した専門家によるデータ分析レビューを経ても、私たちの結論は変わりませんでした」とソト・モタ氏は言う。

最初から問題があった

ナドルスキー氏への批判が他の批判と異なるのは、彼がこの研究の設計に関与していた点だ。フェルドマン氏とナドルスキー氏は長年にわたり、高コレステロールのリスクについてインターネット上で議論を重ねてきた。フェルドマン氏は、高コレステロールのリスクに関する従来の見解は、特に低コレステロール血症（LMHR）患者集団においては誤りである可能性があると示唆している。

代わりに、フェルドマン氏は脂質エネルギーモデルという新たな代替理論を提唱し、 2022年にMetabolites誌に掲載された研究で、現在の論文の共著者らと共にその概要を示した。この未証明の理論では、LMHRの体は主に脂肪を燃料としてコレステロールをより効率的に輸送するようになっているため、高LDLはLMHRでは問題にならないと考えられている。

ナドルスキー氏はコレステロールに関する共通の見解を信じているものの、LMHR における LDL コレステロールの影響についてのデータを得ることには依然として関心があり、フェルドマン氏の理論を調査する研究はそれを得るための党派を超えた手段であった。

しかし、フェルドマンの仮説を検証する研究をまとめるにあたって、彼らは困難に直面したとナドルスキー氏は説明する。この研究は、潜在的に危険であることが知られているLDLコレステロール値が極めて高い患者を治療せずに放置することを要求するため、倫理審査委員会によって却下されるだろう。しかし、回避策として、食事誘発性高コレステロール血症（ケトジェニックダイエットによる高LDLコレステロール）を患い、脂質低下薬の使用を拒否している患者のプラークの進行を観察することが考えられる。

研究の募集と宣伝は、Xのハッシュタグ「#LMHRstudy」に加え、フェルドマン氏のLMHR Facebookグループでも行われ、募金活動も呼びかけられた。そして、この過程でナドルスキー氏は懸念を抱き始めた。募集活動中、フェルドマン氏は低炭水化物会議で予備データの一部を発表し、「ほとんどの被験者にベースラインでプラークが見られなかったため、[LMHR]表現型は良性であると示そうとした」とナドルスキー氏は述べている。フェルドマン氏はより多くの被験者と研究への寄付を集めるためにこれを行ったが、本質的には、研究が適切に実施される前に、その研究結果を提示していたとナドルスキー氏は述べている。

この時点で、ナドルスキー氏は研究外の複数の科学者や研究者と協議し、プロジェクトから手を引くよう勧告された。「データが何を示していようと、歪曲されることは明らかでした」とナドルスキー氏は主張する。ナドルスキー氏は倫理上の懸念を理由に、研究を監督する倫理審査委員会に苦情を申し立てた。ソト＝マタ氏によると、委員会は「倫理違反はなかったと結論付け、研究の続行を許可した」という。ルンドキスト研究所はWIREDのコメント要請に応じなかった。

研究がまだ参加者募集段階にあったとき、ナドルスキー氏はチームを離れた。

定着した立場

カリフォルニア大学バークレー校のクラット氏は、栄養学研究とコレステロールをめぐる最近のオンライン上の議論に非常に精通しています。彼は自身のサブスタックでこの研究とその影響について記事を書いており、ナドルスキー氏を友人と呼んでいます。クラット氏は研究が進行中にナドルスキー氏とこの研究について話し合い、多くの点について懸念を抱いていました。

クラット氏は、試験の主催者であるルンドキスト研究所に対し、未公表のバイアスの問題と、適切に開示されていない研究結果に対するデイブ・フェルドマン氏の「強い利害関係」について提起し、フェルドマン氏は「生物医学の訓練を受けていない利害関係のある当事者」であると主張した。これらの問題について研究所に送ったメールには返信がなかった。「この研究は極めて非倫理的なレベルに達していると思います」とクラット氏は述べている。

「すべての著者は、ジャーナルが要求する利益相反開示ガイドラインを遵守しました」とソト＝マタ氏は述べています。「私たちの研究は、専門家による研究倫理委員会によって独立した審査、承認、監視を受けており、委員会のすべての勧告に従い、すべての基準を満たしていました。」

一部の研究者や医師はこの研究を徹底的に批判したり、ケトジェニックダイエットに副作用があることを示すために利用したりしているが、クラット氏は明確な結論を導き出していない。「人々は互いに話が噛み合っていない」と彼は言う。一般的に言えば、2つの明確な陣営があり、1つは従来の脂質仮説が妥当だと考えている一方、もう1つは新しい脂質エネルギーモデルが有効かもしれないと考えている。クラット氏は自身を3つ目の陣営に位置づけ、「そもそもなぜ私たちはこの研究を解釈しようとしているのか？」と問いかける。

「私はアメリカ臨床栄養学ジャーナルの編集者です」とクラット氏は言う。「この論文は明らかに多くの問題点を抱えているため、査読に回すことさえなく、即座に却下していただろうと信じたいところです」。彼は、この欠陥のある研究が、LDLコレステロールのリスクに関するコンセンサスが「覆された」証拠として利用されることを懸念している。実際、それは覆されていない。

研究の共著者の一人であるマシュー・バドフ氏は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）医学教授であり、ルンドキスト研究所の研究員でもある。彼はWIREDへのメールで、「ソーシャルメディア上のデータに対する信じられないほどの精査があった。これは私の過去の論文発表に基づくと予想以上に厳しいものだった」と認めた。研究チームは論文に訂正を加えるよう求めているが、最終的にはジャーナルの裁量に委ねられるとバドフ氏は述べた。共著者からの編集者への手紙への返信で、問題点のいくつかが明らかになったとバドフ氏は記している。

編集者への手紙への返信が公開され、研究データがコレステロールリスクに関する従来の見解を裏付ける可能性があることが示唆されました。研究著者らは、参加者におけるNCPV（プラークの種類の増加、本研究の調査対象であったものの、当初論文では明確に数値化されていなかった）の「プールされた中央値の変化」が42.8%という驚くべき数値だったと述べています。返信はさらに、研究結果が「アテローム性動脈硬化症（動脈への脂肪蓄積）におけるApoBの因果関係と整合している」と述べており、著者らはこれを「過去の論文で認め、支持してきた」と述べています。返信では、このNCPVの増加率について言及しなかったことは「誠実な見落としであり、意図的な選択的報告ではない」と述べています。

しかし、この譲歩は、事態が悪化した後になされたものだ。フェルドマンの仮説は、既に一般人の研究にも現れている。ケトジェニックダイエットは近年、Googleで最も検索されているダイエッ​​トの一つであり、ケトジェニック製品は数十億ドル規模の成長産業となっている。「リーンマス・ハイパーレスポンダーの何が特別なのか？」という問いに対し、ChatGPTは脂質エネルギーモデル、コレステロールに関するコンセンサスに反論するフェルドマンの主張など、なぜこれほど多くの論争と関心が集まっているのかという初期の説明を提供している。また、フェルドマンの個人的な経験と、この研究を含む彼の研究を網羅した「コレステロール・コード」というドキュメンタリーも制作中で、フェルドマンは今年中に主要ストリーミングサービスで配信されると予測している。