血は忘れてください。あなたの皮膚は病気かどうか知っているかもしれません

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皮膚の最外層のすぐ下には、生物学的情報の川が流れています。細胞を取り囲む間質液の中で、様々なタンパク質が互いに押し合いへし合いながら、この「間質」は広大で構造化された空間であり、一部の人々にとっては新たな「臓器」のようです。しかし、結核、心臓発作、がんといった疾患のバイオマーカーが豊富に含まれており、非効率的で侵襲性が高く、血液中心である診断ツールへの依存を覆そうとする研究者たちの注目を集めています。

「血液は私たちの体液のごく一部に過ぎません」と、ジョージア工科大学の化学エンジニアで、1990年代から皮膚を通じた薬物送達を研究しているマーク・プラウスニッツ氏は語る。「他の体液にも何か有用な成分が含まれているはずです。ただ、それらを入手するのが難しいだけなのです。」

バイオマーカーは通常、免疫系への過去の攻撃の分子記録のように体内を巡ります。子供の頃の水痘の抗体のように、遠い過去に遡るものもあれば、サイトカインのように、ストレスを受けた免疫系にリアルタイムで対応するものもあります。例えば、医師は採血後にサイトカインをCOVID-19に対する重度の免疫反応の実験的指標として用いています。

間質液（ISF）は軽く引っ掻くだけで簡単に手に入るにもかかわらず、大さじ1杯の千分の一ほど、つまり診断用の採血量の数百分の一にあたる12マイクロリットルでさえも絞り出すのは困難です。研究者たちは、どのバイオマーカーが間質液中に存在しているかを把握していますが、それらを正確に測定するツールがなければ、正常濃度と疾患濃度の基準値を確立することは事実上不可能です。「これが大きな制約となっていました」とプラウスニッツ氏は言います。

しかし、1月にNature Biomedical Engineering誌に掲載された論文で、セントルイス・ワシントン大学の研究者らは、使い捨てのマイクロニードルパッチを用いてISFバイオマーカーを捕捉し、同等のバイオマーカー検査よりも最大約800倍も高感度に測定できることを報告した。10セント硬貨ほどの幅しかないこの長方形のパッチには、数百本のプラスチック製の針が埋め込まれており、それぞれの針の長さは1ミリメートル未満である。パッチを指に押し付け、特殊なナノ粒子溶液に浸すと、これらの粒子が所定のタンパク質の存在を感知する。

「それがここでの重要な要素です」と、この研究を率いた材料科学者のスリカンス・シンガマネニ氏は語る。「これらの粒子を用いることで、免疫測定の感度を大幅に向上できることを示しました。」

経済的に発展途上国では、血液検査に頼る検査は、医療へのアクセスや適切な生体サンプルの保管が困難な場合があり、特に大きな障壁に直面する。「抗体などが不安定であることに気づいていない人が多い。特に冷蔵されていない状態で長期間保管する場合はなおさらだ」とシンガマネニ氏は言う。この技術的なハードルが、高度な医療検査への世界的なアクセスを困難にしている。「低所得国や中所得国、そして米国の農村部でさえ、バイオ診断に対する需要は高い」と彼は続ける。

シンガマネニ氏をはじめとするこの分野の研究者たちは、マイクロニードルアレイはより利用しやすいアプローチだと主張している。皮膚間質液は表面に十分近いため、長い針は必要ない。十分な感度の検出方法があれば、皮膚のバイオマーカーから十分な生物学的情報が得られ、訓練を受けた医療スタッフを必要とせずに痛みのない検査を実施できると彼らは主張している。

「これは基本的に、針で人を刺すのに代わるものです。人々はそれを嫌がりますから」と、南カリフォルニア大学の生物医学エンジニアで、低価格のバイオセンシングデバイスを開発しているが、この研究には関わっていないマラル・ムサビ氏は言う。

生物医学研究者たちは、約30年前、最初のマイクロニードルアレイを用いて、いわばこの分野の研究を始めました。当初の焦点は、薬剤やワクチンの送達、つまり「体内に物質を入れる」ことにありました、とインフルエンザワクチンや避妊用の使い捨てマイクロニードルパッチを開発したプラウスニッツ氏は言います。「それを使って体内から物質を取り出すというアイデアは、比較的新しいものです。」

グルコースは最初のセンシング対象の一つでした。多くの糖尿病患者は1日に複数回血糖値を測定しており、間質液（ISF）にはグルコースが比較的多く含まれているため、痛みがなく、針を刺すのが苦手な人でも簡単に測定できる方法が理にかなっています。間質液によるグルコースセンシングは、指先穿刺に代わるほどの精度ではありませんが、現在ではいくつかの持続装着型モニターがFDAの承認を受け、市販されています。

しかし、マイクロニードルが、血液中よりもISF中に少ない抗体やサイトカインなどのタンパク質を探すことで、疾患の診断に使用できるかどうかという疑問が残る。シンガマネニ氏のチームは、喘息やがんなどの慢性疾患の指標として急増するサイトカインIL-6を検出することを目指し、研究室でこのアイデアを検証した。計画は、マウスに少量の毒素を投与してIL-6を産生させ、各マウスの胸部に貼り付けたマイクロニードルアレイでサイトカインを捕捉し、パッチを剥がしてバイオマーカーを定量化するというものだった。

「実は、血液中のサイトカインはそもそも扱いが難しいのです」とシンガマネニ氏は言う。「間質液中のこれらのバイオマーカーを検出するには、極めて高感度な方法が必要です。」

では、彼らはどのようにしてマウスの組織液を微量に採取し、分析に使用したのでしょうか？そうではありません。私たちが血液検査で慣れ親しんでいることとは全く対照的に、シンガマネニ氏は体液を検査するには体液を採取する必要があるという考えを捨て去りました。彼のチームが開発したマイクロニードルパッチは、固体のポリスチレン製で、実際には液体を吸い出すことはありません。その代わりに、その小さな針がバイオマーカートラップとして機能します。シンガマネニ氏のチームは、IL-6などの特定のタンパク質を捕捉することが知られている抗体でパッチをコーティングしたり、その逆を行ったりすることができます。

マウスにIL-6を生成させた後、シンガマネニ氏のチームはパッチを洗い流すだけで直接分析することができた。彼らはマイクロニードルをプラズモニック蛍光体（IL-6に結合するように設計されたナノ粒子を含む蛍光染料溶液）と混合することで、超高感度の診断検査を行った。もしこれらのバイオマーカーが存在する場合、光るナノラベルがそれらに付着し、パッチが光る。

研究チームは、マウスのIL-6レベルの上昇を追跡し、1ピコグラム/ミリリットル未満のサイトカイン濃度を検出することに成功したと報告した。これは、水1グラムあたり100万分の1グラムという低濃度であり、プラズモニック蛍光体を使用しない場合と比べて790倍の感度を誇る。

マラリアのように、寄生虫が特定のタンパク質を放出する病気の場合、医師は診断を下すために1種類のバイオマーカーからの証拠のみを必要とします。しかし、がんのような複雑な疾患を最終的に診断するには、より多くのバイオマーカーが必要です。したがって、マウスでIL-6を検出したことは、診断の実証というよりも、シンガマネニ氏のマイクロニードルが極めて高感度にバイオマーカーを測定できることの証明でした。

ムーサヴィ氏によると、この進歩は、まだ発展途上の分野に新たな扉を開くものだという。「このツールを使えば、間質液で何が起こっているのか、そしてそれを医療関連や医学的問題の解決にどのように活用できるのかを実際に理解できるようになります」と彼女は語る。「このツールは、まさにゲームチェンジャーとなる可能性を秘めていると思います。」

「驚きました」と、ライス大学の機械工学者で、マラウイのような経済的に発展途上国におけるマラリア感染検出用のマイクロニードルを開発しているシュエ・ジャン氏は言う。（この研究には関わっていない。）「検出限界をこれほどまでに向上させられるとは驚きです」

ムサヴィ氏はマイクロニードルとプラズモニック蛍光体の組み合わせを重要なツールとして高く評価しているものの、彼女とジャン氏は共に、この技術はアレイに蓄積された生物学的情報を分析するために依然として実験室機器に依存していると指摘する。安価な家庭用検査と比較すると、実験室での分析は低所得地域でのアクセスを阻害する。「実験室の必要性を実際になくす方法があれば、とても素晴らしいでしょう」とムサヴィ氏は言う。

プラウスニッツ氏とシンガマネニ氏はまた、将来的にはアレイから得られたバイオマーカーの測定値を分析するプロセスが自動化され、慢性疾患を追跡している誰もが自宅で使用できるようになることを構想している。「操作に専門知識は必要ありません」とプラウスニッツ氏は言う。「パッチを貼って、剥がして、デバイスに貼り付けるだけです。」

プラウスニッツ氏は、シンガマネニ氏の技術はまだ初期段階だと指摘する一方で、自身の研究にどのような影響を与えるかについては慎重ながらも楽観的な見方を示している。プラウスニッツ氏は今回の研究には関与していないものの、2人は今後、年間100万人以上が命を落とす結核の診断法の開発に向けて協力していく予定だ。

シンガマネニ氏の故郷であるインドのアーンドラ・プラデーシュ州では、ウッダナム腎症と呼ばれる原因不明の慢性腎臓病が蔓延している。この経験から、彼はより簡便で迅速、そして正確な診断という使命に深く関わっている。将来的には、誰もが糖尿病患者と同じように、手軽に使えるバイオセンサーによって腎臓の状態を把握できるようになることを彼は願っている。「もしかしたら、腎機能の低下、そしてもちろん、命の損失を最小限に抑えるために、必要な介入を実際に行えるようになるかもしれません」と彼は語る。（彼のチームは現在、腎臓病に関連するバイオマーカーを探すために、アレイを改良している。）

それでも、プラウスニッツ氏は、間質液は依然として謎に包まれた存在であると認めている。この技術を研究室から家庭へと移行させるには、疾患と特定のバイオマーカー、そしてそれらの皮膚における濃度を結びつける必要があるだろう。

「すべての疾患、すべてのバイオマーカーにこれを適用できるわけではありません」とシンガマネニ氏は同意する。「しかし、少なくともこの手法をしっかりと確立できれば、他の研究者もそれを活用し、それぞれのバイオマーカー、つまり関心のある疾患に適用できるようになることを期待しています。」

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