科学者らがアホロートルの四肢再生能力の鍵を発見

アホロートルはまるでSFの世界から出てきたような生き物です。この永遠に若々しいメキシコサンショウウオは、私たちが知る生物学の常識を覆す超能力を持っています。四肢全体、心臓の一部、さらには脊髄まで再生する能力です。しかし、切断された四肢は、肩から下の腕全体を再生するのか、それとも手首から手だけを再生するのか、どうやって判断するのでしょうか？この「位置の同一性」という謎は、何十年もの間、科学者たちを魅了してきました。

ノースイースタン大学のジェームズ・モナハン率いる研究チームは、この生物学的パズルの重要なピースを解明しました。Nature Communications誌に掲載された研究で、研究者たちは細胞再生においてGPS座標系のように機能する、巧妙な分子メカニズムを明らかにしました。驚くべきことに、その秘密は化学シグナルの産生量ではなく、その破壊速度にあります。

モナハン氏の研究室には約500匹のアホロートルが飼育されており、学部生からポスドクまで幅広いチームが飼育しています。「アホロートルの飼育には、複雑な水生システムを管理し、1年以内に性成熟に達するため、忍耐強く取り組む必要があります。他のモデル生物に比べて成長は遅いですが、より刺激的です。多くの実験で、チームは全く新しい領域を開拓しているのです」とモナハン氏は言います。

モナハン研究室は20年以上にわたり、アホロートルが四肢、脊髄、心臓、尾といった複雑な臓器をどのように再生するのかを研究してきました。研究室の研究は、なぜ神経がこの再生過程に不可欠なのか、そしてアホロートルが他の動物では不可能な組織再生を可能にする独自の細胞特性を明らかにすることに重点を置いています。これらの発見は、身体の再生に関する私たちの理解を根本から変える可能性があり、再生医療への重要な応用につながる可能性があります。

「ビタミンA誘導体であるレチノイン酸が、細胞に『肩を作れ！』と叫ぶ重要な分子であることは、長年知られていました」とモナハン氏は説明する。「しかし、再生中の切断肢の細胞が、肩から手までの軸上のどこに位置しているかを正確に把握するために、どのようにしてレチノイン酸のレベルをこれほど正確に制御できるのかが謎でした。」

この謎を解明するため、研究チームは、再生能力を持つアホロートルのような動物において、四肢を失った後に創傷部位に形成される幹細胞の塊に注目しました。再生芽体として知られるこの幹細胞の基盤が、再生を司ります。これまでの説では、肩（近位）切断では四肢全体が再生するのに対し、手首（遠位）切断では手だけが再生するのは、レチノイン酸産生の違いによるものと考えられていました。

「大きな驚きは、鍵となるのはレチノイン酸の産生量ではなく、その分解方法にあることを発見したことです」とモナハン氏は語る。研究チームは、四肢の末端部である手首の細胞には、レチノイン酸を分解する唯一の機能を持つCYP26B1と呼ばれる酵素が豊富に含まれていることを発見した。対照的に、肩の細胞にはこの酵素がほとんど存在せず、レチノイン酸が高濃度に蓄積してしまうのだ。

この違いにより、手足に沿って化学勾配が形成されます。肩にはレチノイン酸が多く、手首にはレチノイン酸が少ないのです。この勾配によって、細胞は正確な位置を把握できるのです。

ヒトでは、この細胞可塑性経路は存在しないか、あるいは閉じられています。「したがって、大きな課題は、再生における重要な一過性構造であるこの芽体状態をヒトの細胞でどのように誘導するかを理解することです。もしこれが実現すれば、アホロートルのように、ヒトの細胞が位置や再生のシグナルに再び反応できるようになるでしょう」と研究者は説明します。

細胞を騙して過剰再生させる

研究者たちはこの発見を裏付けるため、実験を行いました。アホロートルの脚を手首から切断し、CYP26B1酵素を阻害するタラロゾールという薬剤を投与しました。「ブレーキを解除」することで、レチノイン酸が通常は蓄積されるべきではない場所に極めて高濃度で蓄積しました。その結果、高濃度のレチノイン酸に「混乱」した手首の細胞は、肩の位置であると認識しました。その結果、手の再生ではなく、完全に複製された四肢の再生へと進みました。「究極のテストでした」とモナハン氏は言います。

研究チームはさらに一歩進み、高濃度のレチノイン酸によって活性化される遺伝子を特定しました。そして、肩の領域で特異的に活性化するマスター遺伝子、Shoxを発見しました。Shoxは「低身長ホメオボックス遺伝子」の略で、ヒトではその変異が低身長を引き起こすことからこの名が付けられました。「私たちはShoxを、このプロセスにおける重要な指示書だと特定しました」とモナハン氏は説明します。「Shoxは、発達中の細胞に『腕と前腕の骨を作る』ように指示する遺伝子なのです。」

これを検証するため、研究チームはCrispr遺伝子編集技術を用いてアホロートルの胚からShox遺伝子をノックアウトした。その結果、アホロートルは特異な四肢を有した。手と指は正常サイズであったが、腕と前腕は著しく短く未発達であった。これはShoxが近位構造の形成には必須であるが、遠位構造の形成には必須ではないことを示し、再生には四肢の各節ごとに異なる遺伝子プログラムが用いられていることが明らかになった。

この研究は、再生生物学における長年の謎を解明するだけでなく、分子レベルでのロードマップも提供する。アホロートルが再生のための遺伝的指示をどのように読み取り、実行するかを理解することで、科学者たちは、将来、人間がどのようにして自らの遺伝的指示を書き記すようになるのかを考え始めることができるだろう。

「アホロートルの細胞特性は、私たちが最も深いレベルで理解したいものです」とモナハン氏は語る。「人間の四肢全体の再生はまだSFの領域ですが、CYP26B1やShoxの役割など、この遺伝子設計図の一部を発見するたびに、人間の複雑な組織修復をどのように調整するかという理解に一歩近づいています。」

この科学を臨床応用に近づけるための重要なステップの一つは、ヒトの切断部位における幹細胞の再生芽形成の誘導に成功することです。「これは再生生物学における『聖杯』です。それを構成する最小限の要素、つまり分子シグナル、細胞環境、生理学的条件を理解することで、傷跡を再生組織へと変換することが可能になります」とモナハン氏は説明します。

彼の現在の研究には、CYP26B1勾配がどのように制御されるか、レチノイン酸がShox遺伝子とどのように結合するか、上腕骨や橈骨などの特定の構造の形成を決定する下流因子は何かなど、まだ埋めるべきギャップがあります。

治癒から再生へ

モナハン氏は、アホロートルは再生のための「魔法の遺伝子」を持っておらず、人間と同じ基本遺伝子を共有していると説明する。「重要な違いは、それらの遺伝子へのアクセス性にあります。人間の場合、傷害は瘢痕形成を誘発する遺伝子を活性化しますが、サンショウウオでは細胞の脱分化が起こります。つまり、細胞は胚のような状態に戻り、レチノイン酸などのシグナルに反応できるようになります。この『発生状態』に戻る能力が、彼らの再生の基盤となっているのです」と研究者は説明する。

では、人間も同じ遺伝子を持っているのに、なぜ再生できないのでしょうか？「違いは、サンショウウオは損傷後もその（発達）プログラムに再びアクセスできることです」。人間はできない。この発達経路にアクセスできるのは、出生前の初期成長期だけなのだ。「私たちは、停止して治癒するという選択圧を受けてきました」とモナハン氏は言う。「私の夢、そしてコミュニティの夢は、瘢痕から再生芽への移行をどのように行うのかを理解することです」

モナハン氏は、理論上は再生を誘導するためにヒトDNAを改変する必要はなく、体内の適切な時期と場所に制御分子を介入させるだけで済むと述べています。例えば、細胞を親指ではなく小指側に配置するためのシグナルを送る分子経路は、Crisprなどの技術を用いることで再生環境下で再活性化できる可能性があります。「この知見は幹細胞治療に応用できる可能性があります。現在、実験室で培養された幹細胞は、移植時に自分がどこにいるのかを把握していません。正確な位置シグナルをプログラムできれば、損傷した組織に適切に統合され、上腕骨全体の形成など、構造再生に貢献できる可能性があります」と研究者は述べています。

1981年から研究を続けてきたレチノイン酸の役割を長年の研究を経て解明できたことは、モナハン氏にとって大きな喜びです。彼は、傷口に貼るパッチがサンショウウオの再生メカニズムを模倣し、ヒト細胞の発生プログラムを再活性化できる未来を思い描いています。すぐに実現できるわけではありませんが、再生を誘導する細胞工学は、科学が既に実現可能な目標だと考えています。

彼は、アホロートルがいかにして科学的に第二の人生を歩んできたかを振り返ります。「100年前には主流のモデルでしたが、その後数十年間使われなくなり、遺伝子編集や細胞分析といった現代の技術のおかげで再び注目を集めるようになりました。研究チームは再生過程におけるあらゆる遺伝子や細胞を研究することができます。さらに、アホロートルは優しさと希少性の文化的象徴となっています。」

この記事はもともとWIRED en Españolに掲載されたもの で、スペイン語から翻訳されています。