科学者が豚で人間の腎臓を培養しようと試みる

中国の研究者たちは、ブタを用いてヒト細胞を主成分とする初期段階の腎臓を初めて培養することに成功した。この進歩は、将来ヒトに移植可能な動物の臓器作製に一歩近づくものだ。

臓器調達・移植ネットワーク（OPTN）によると、米国では10万人以上が移植待機リストに登録されており、毎日17人が臓器提供を待ちながら亡くなっている。腎臓移植は最も需要が高く、9月時点で約8万9000人のアメリカ人が腎臓移植を必要としている。

「ブタでヒトの臓器を生成できれば、米国および世界中で待機患者の数を大幅に減らすことができるでしょう」と、ミネソタ大学医学部の教授で、異なる種の細胞を含むキメラ生物を研究しているメアリー・ギャリー氏は述べている。ギャリー氏は今回の研究には関わっていない。ギャリー氏のチームは2020年と2021年に、ブタでヒトの血管と骨格筋を培養することが可能であることを実証した。

実験室で動物のキメラを作る試みは数十年前に始まりました。1984年、英国ケンブリッジの動物生理学研究所の研究者たちは、ヤギとヒツジの胚を混ぜ合わせることでキメラを作製したと報告しました。より最近では、2019年に、科学者たちが初めてヒトとサルの胚を混ぜ合わせた胚を作製したというニュースがリークされました（その後、胚は破棄されました）。この研究は最終的に2021年に発表されました。当時カリフォルニア州ソーク生物学研究所の教授だったフアン・カルロス・イスピスア・ベルモンテ氏が率いる研究チームは、サルの胚が安価で入手しやすい中国で実験を行いました。

今回の研究では、広州生物医学衛生研究所の科学者らが率いるチームが、1,800個以上のブタの胚にヒト幹細胞を注入し、13匹のメスのブタの子宮に移植した。研究チームはキメラ胚を最大28日間成長させ、その後妊娠を中断して胚を摘出し、検査した。5匹の胚を採取したところ、いずれも正常に発達している腎臓を持ち、最大65%のヒト細胞を含んでいた。この研究は9月7日付けのCell Stem Cell誌に掲載された。（研究著者らはWIREDのインタビュー要請には応じなかった。）

「原始的なブタの腎臓の約60%にヒト細胞が含まれていたことは驚くべきことです」と、テキサス大学サウスウェスタン医療センターの幹細胞生物学者、ジュン・ウー氏は述べている。ウー氏は今回の研究には関与していない。ウー氏とベルモンテ氏、そしてその同僚たちは、ヒトとブタの組織を混合した胚を初めて培養し、2017年の研究でこの偉業を報告した。その論文の中で、ウー氏らは発生中のマウスでラットの膵臓、心臓、そして眼を培養したという報告もしている。

しかし、ブタとヒトの細胞を融合させることは、遺伝的にはるかに近いラットやマウスの細胞を融合させるよりも困難であることが判明している。ブタの細胞は動物組織に移植されるとヒト細胞よりも優位に働く傾向があり、ヒト細胞は急速に死滅してしまう。その結果、ウー氏の研究グループが作製したキメラ胚におけるヒト細胞の寄与は低かった。今回の研究は大きな進歩だとウー氏は述べている。

動物の体内でヒト化臓器を培養するには、もう一つの課題がある。臓器は発達するための空間を必要とし、既に臓器が存在する場合、新たな臓器を培養するのは難しいのだ。「そこに場所がないのです」と、カリフォルニア大学デービス校の幹細胞生物学者ポール・ノープラー氏は言う。ノープラー氏は今回の研究には関わっていない。「そこで研究者たちは、動物の体内でヒトの臓器が成長するための空間を作ろうとしたのです。」

研究者たちは、遺伝子編集ツール「Crispr」を用いて、ブタの胚から腎臓の発達に必要な2つの遺伝子をノックアウトした。これにより、胚はブタの腎臓の形成を阻止し、代わりにヒト化腎臓が定着できる「ニッチ​​」、つまり微小環境を作り出した。

次に、通常のヒト細胞を多能性幹細胞（体内のあらゆる細胞に分化する能力を持つ）へと変換しました。これらの細胞では、細胞死を防ぎ、ブタ細胞との融合の可能性を高めるために、2つの遺伝子の発現を高めました。キメラ胚は、ヒト幹細胞をブタ胚に注入することで作製されました。ブタの子宮に移植する前に、研究者らはヒト細胞とブタ細胞の両方が生存できるよう、特別な栄養素のカクテルを胚に投与しました。ヒト細胞とブタ細胞は通常、異なるニーズを持っているためです。

胚が摘出された時点で、腎臓はその発達段階に典型的な構造、すなわち老廃物を排出するために必要な細い管と、後に腎臓と膀胱をつなぐ管へと変化する細胞の芽が形成されていた。しかし、妊娠が早期に中止されたため、腎臓が正常に発達を続け、移植に使用できる機能的な臓器になったかどうかは不明である。

ノップラー氏は、この結果は刺激的だと述べているものの、移植時にヒト細胞の生存率を高めるために研究者らが編集した2つの遺伝子、MYCNとBCL2について懸念を表明した。これらの遺伝子が過剰発現すると、がんを引き起こす可能性がある。ノップラー氏は、これらの編集によって作られた臓器がヒトに移植された場合にがんを引き起こすかどうかを判断するには、大規模な動物実験が必要だと述べている。

今のところ、科学者たちはブタの体内で完全なヒトの臓器を培養することにはまだ程遠い。「ヒトは約8000万年前にブタから分岐しました。ですから、ブタの胚でヒトの細胞を培養することは、非常に重要な、そして現時点では非効率的な作業です」とギャリー氏は言う。

では、なぜ豚なのでしょうか？豚は人間と大きく異なるのに。科学者たちは、豚は人間と解剖学的構造や臓器の大きさが似ているため、理想的なドナー動物になると考えています。そして現在、移植センターは臓器の需要に追いついていません。米国のほとんどの移植センターでは、腎臓移植の平均待機期間は3～5年ですが、地域によってはそれ以上になることもあります。

しかし、豚の臓器をそのまま人間の移植患者に移植することはできません。豚の組織は人間の免疫系によってすぐに拒絶され、さらに豚は移植患者に感染する可能性のある先天性ウイルスを保有しています。

こうした事態を回避するため、他の研究者たちは、豚の臓器をヒトに移植しても拒絶反応が出ないように、豚の遺伝子操作に取り組んでいます。2022年1月、デビッド・ベネット氏は遺伝子操作された豚の心臓を移植された最初の人物となりました。彼は心臓移植後2ヶ月間生存し、その後心不全で亡くなりました。現在、研究者たちは脳死ドナーを対象に、遺伝子操作された豚の腎臓の試験を行っています。

他の研究グループは、研究室で幹細胞からヒトの臓器を培養しようと試みています。しかし、これまでのところ、科学者たちはエンドウ豆大の小さな組織の塊しか作ることができていません。オルガノイドと呼ばれるこれらの3Dの塊は、模倣しようとする臓器と一部同じ細胞と構造を持っていますが、本物からは程遠いものです。

たとえ科学者が豚の体内で本格的なヒト化臓器を培養できたとしても、それがヒトの免疫システムに適合するという保証はありません。「たとえ90%のヒト細胞と10%の豚細胞を移植したとしても、移植を受けた人は一般的な臓器移植患者と同じように免疫抑制剤の投与を受け続けなければならない可能性が高いでしょう」とノップラー氏は言います。

そして、それが患者のための移植臓器の作製を目的とするあらゆる技術が直面する大きな疑問だ。「臓器は、どのように作製したかに関係なく、移植患者に受け入れられるのだろうか？」とノップラー氏は問う。