一般的な植物ウイルスは、がんとの戦いにおける意外な味方

ジャック・フープス氏は、死にゆく犬たちと多くの時間を過ごしています。ダートマス大学の獣医放射線専門医であるフープス氏は、数十年にわたるキャリアにおいて、最新の実験的治療法を用いて犬の癌治療に取り組み、人間への治療法開発への道筋を示してきました。最近、フープス氏の元には、比較的一般的な口腔癌を患う多くの愛犬たちが訪れています。この癌は、治療しなければ数ヶ月以内にほぼ確実に死に至るものです。たとえ放射線治療後に癌が寛解したとしても、すぐに再発する可能性が非常に高いのです。

フープス氏にとって、これはあまりにもよく知られた悲惨な予後だ。しかし、この子犬たちは幸運だ。ありふれた植物ウイルス由来の新しい癌治療の有効性を探る実験研究の患者なのだ。ウイルス療法を受けた後、数匹の犬は腫瘍が完全に消失し、癌を再発することなく老齢まで生き延びた。口腔癌を患う犬の約85%が放射線療法開始から1年以内に新たな腫瘍を発症することを考えると、この結果は衝撃的だった。フープス氏は、この治療法が人間と犬の両方の命を救う画期的な可能性を秘めていると感じた。「犬の癌に有効な治療法であれば、人間の患者にもある程度有効である可能性は非常に高い」とフープス氏は言う。

この新しいがん治療法は、ササゲモザイクウイルス（CPMV）をベースとしたものです。この病原体は、感染したササゲ科植物の葉に斑点模様を描くことからその名が付けられました。ササゲ科植物は、おそらく黒目豆の原料として最もよく知られています。このウイルスは植物のように哺乳類では複製されませんが、この治療法の研究者らが発見したように、CPMVは依然として免疫反応を引き起こし、これが様々ながんに対するより効果的な治療の鍵となる可能性があります。

そのアイデアは、腫瘍学における最も厄介な問題の一つを、このウイルスを使って克服することだ。医師の最良の味方である患者自身の免疫システムは、がん細胞を見つけても必ずしもそれを認識できるわけではない。これは体のせいではない。がん細胞には、免疫システムをだまして何も問題がないと思わせる性質がある。腫瘍学者は、この問題にほぼ1世紀にわたって頭を悩ませてきたが、研究者ががんの免疫抑制特性を本当に把握し始めたのはここ10年のことである。最も有望ながん治療法の一つとして浮上した免疫療法は、体の免疫システムががん細胞を認識して反撃できるようにする技術の開発に尽きる。これは医学的に言えば、「ここを攻撃せよ」と書かれた大きな点滅するネオンサインを腫瘍に貼るのと同じことだ。そして、そこでササゲモザイクウイルスが役に立つかもしれない。

フープス医師は犬の患者を治療するために、通常200マイクログラムのウイルス様粒子（一般的なインフルエンザワクチンの約3倍の量）を腫瘍に直接注入します。これらの粒子は生きたササゲモザイクウイルスではなく、遺伝物質が除去された、あるいは複製できないように不活化されたウイルスです。子犬たちはそれぞれ2週間かけて4回ウイルス粒子を投与され、同時に標準的な放射線療法も受けます。犬の免疫システムは病原体を異物と認識し、攻撃モードに入ります。体が粒子を攻撃すると、がん細胞も一緒に破壊されます。

理論的には他のウイルスも免疫システムの餌として利用可能だが、CPMVは研究者がこれまで試したどの病原体よりも、免疫反応を誘発する効果がはるかに高いことが証明されている。このウイルスがなぜこれほどまでに特別な効果を持つのかはまだ解明されていないが、重要なのは効果があるということだ。「放射線単独よりも効果が高く、これは私たちにとって大きなプラスです」とフープス氏は言う。「免疫システムは私たちが考えていた以上に強力なのです。」

ウイルスは、人工ナノ粒子の自然な類似物である微小なゾンビです。癌細胞に侵入できるほど小さいだけでなく（ほとんどが数十ナノメートル程度）、特定の機能を果たすように遺伝子を再プログラムすることも可能です。さらに、抗癌ウイルスは自己複製するため比較的安価に作製でき、腫瘍に注入すれば外部からの介入を必要としません。

「ウイルスは扱いやすく、より好ましい特性を得るために改変することも可能です」と、スタンフォード大学の免疫学者でウイルス治療の専門家であるジャン・カレット氏は述べている。カレット氏はCPMV研究には関わっていない。「ウイルスは非常に柔軟で操作しやすい分子機械であり、がん細胞を直接殺傷する特性、あるいは抗腫瘍免疫反応を刺激する特性など、様々な形で治療に活用できます。」

がん免疫療法の一つのアプローチとして、遺伝子組み換えされた腫瘍溶解性ウイルスが用いられます。このウイルスは腫瘍細胞に侵入し、細胞が破裂するまで増殖を続けます。これにより、体内に大量のがん性物質が放出され、免疫系に異常を知らせる信号が送られます。免疫系はこれに反応して、がん性物質を排出しようとハイパードライブ状態になります。

「腫瘍溶解性ウイルスの本当の期待点は、ウイルス本来の免疫反応を刺激する能力を利用し、免疫系を騙して腫瘍細胞が実際にはウイルスに感染した細胞であると錯覚させることで、その能力をがん細胞に移すことです」と、ハーバード大学医学部の腫瘍溶解性ウイルスと免疫療法の専門家で、米国で治療薬として承認された唯一の腫瘍溶解性ウイルスの第3相臨床試験を主導したハワード・カウフマン氏は言う。

患者体内で制御不能なウイルス複製や、意図しない他者へのウイルス感染が懸念されていますが、研究者の多くは、体内に入ったこれらの自爆ウイルスを腫瘍に誘導することに苦労しています。「腫瘍溶解性ウイルスにとって、おそらく最大の課題は送達の問題でしょう」とカウフマン氏は言います。

「腫瘍溶解性ウイルスは、いずれも臨床試験で良好な効果を示していない」と、ダートマス大学の免疫学者で、植物ウイルスの研究チームのリーダーの一人であるスティーブ・ファイアリング氏は語る。現在までに、世界でがん治療薬として承認されている腫瘍溶解性ウイルス療法は3つのみで、米国ではカウフマン氏が開発に携わったもののみが承認されている。これらの療法のうち2つは黒色腫の治療に使用され、もう1つは頭頸部がんの治療に用いられる。今年初めにFrontiers in Oncology誌に発表された論文で詳述されているように、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がんの治療を目的とした腫瘍溶解性ウイルスの臨床試験が世界中で進行中だが、これまでのところ、その有効性は「ほとんど不明のままである」と論文の著者らは述べている。

化学療法や他の多くのがん治療と同様に、腫瘍溶解性ウイルス療法は通常、静脈注射で体内に投与され、がん細胞を探し出す必要があります。代替手段としては、手術などの局所的な介入があります。しかし、がんは多くの場合、単一の領域に限定されません。これは転移と呼ばれ、手術で腫瘍にアクセスすることが困難な場合もあります。また、がんを一箇所だけ治療すると、猛烈な勢いで再発する可能性があります。全身経路でウイルスを静脈内投与することで、ウイルスが迷い込んだがん細胞を見つけ出し、主腫瘍と共に死滅させる可能性が高まります。ただし、その代償として、主腫瘍に到達するウイルスの数が減り、免疫反応が弱まります。

「転移性疾患の場合、腫瘍専門医は常に全身治療を行います」とファイアリング氏は言う。「それはそれで良いと思いますが、免疫学の基本的な考え方の一つが欠けています。それは、体の一部で得られた反応が体全体に広がる可能性があるという考え方です。」

身近な例としては、インフルエンザの予防接種が挙げられます。これは腕に注射する薬ですが、呼吸器感染症を予防する免疫反応を引き起こします。ファイアリング氏は、がんにも同様のアプローチが使えるのではないかと考え始めました。彼の考えは、医師が腫瘍に何かを注入し、体の免疫系が腫瘍を攻撃し始めるようにすれば、免疫反応の増強は腫瘍周辺だけにとどまらないというものでした。免疫系の最前線で働くT細胞は、体内の他の場所に潜んでいる可能性のあるがん細胞も追跡するでしょう。

それは見事なアイデアだったが、ファイアリング氏は、腫瘍に注入して免疫系に攻撃対象を知らせる適切な物質を見つけるのに苦労した。当初、同氏は単細胞の寄生虫や細菌に注目したが、それらは、体が腫瘍に対処するために必要な強力な免疫反応を引き起こさなかった。哺乳類ウイルスもあまり効果はなかった。カリフォルニア大学サンディエゴ校のナノエンジニア、ニコール・スタインメッツ氏が医学における植物ウイルスについて講演した後で、ファイアリング氏はようやく前進の糸口を見出しました。スタインメッツ氏と他の研究者らは、植物ウイルスがワクチン送達プラットフォームやアジュバント（体の免疫反応を高めるワクチンの成分）として有用な特性を持つことを示していました。このことがファイアリング氏の考えを刺激しました。この同じ効果をがんとの戦いにも利用できるかもしれない、と。

シュタインメッツ氏は20年以上にわたり、植物ウイルスを改変して動物へのがん治療薬やワクチンの投与、植物の病気の治療といった有用な用途に役立てる方法を研究してきました。「土と太陽光を使ってナノテクノロジーを生み出しているんだ、とよく冗談を言います」とシュタインメッツ氏は言います。「でも、基本的にはそれが私たちの仕事です。植物を育て、ウイルスに感染させ、そしてウイルスを収穫する。植物こそが私たちのバイオリアクターなのです。」

シュタインメッツ博士が植物ウイルスに関する研究を発表するのを聞いているうちに、ファイアリング博士は、同じ病原体ががん免疫療法の研究に役立つかもしれないと気づいた。シュタインメッツ博士の講演後、ファイアリング博士は彼女に共同研究を持ちかけた。博士はこれまで試したことはなかったが、試してみる気はあった。「私たちは以前、がん治療薬やワクチンとしてウイルス様粒子を開発していたので、提案には納得できました」とシュタインメッツ博士は言う。「ただ、その物質を腫瘍に直接注入するという発想はなかったんです。」

シュタインメッツにとって、どのウイルスを使うべきかという問題がありました。植物ウイルスは1,000種強が知られていますが、ファイアリングとシュタインメッツが解明したように、それらのすべてが同じように体の免疫システムを刺激するわけではありません。植物ウイルスは実際には人間にとって脅威ではないため、体の免疫システムは通常、それらを脅威として扱いません。

2015年、シュタインメッツはフィアリングにササゲモザイクウイルスを送り、自身の研究室でマウス実験を行った。これは最もよく特徴づけられた植物ウイルスの一つであり、シュタインメッツは自身の医学研究における「頼りになるウイルス」と表現している。ウイルス粒子は対称形であるため、それぞれの外側に分子を正確に付加しやすく、植物内で大量生産も容易である。

これは良い出発点のように思え、研究チームがそれを実験用マウスの腫瘍で試験したところ、信じられないほど効果的であることが証明された。その年の後半にNature Nanotechnologyに発表された論文で詳述されているように、研究チームは、ササゲモザイクウイルスがマウスの黒色腫、乳がん、卵巣がん、結腸がんモデルの治療に非常に効果的であることを発見した。(腫瘍モデルとは、健康なマウスにがん細胞を注射または移植することで生じる腫瘍のことである。) 試験したすべての腫瘍モデルで、植物ウイルス療法によって腫瘍の成長速度が低下したことがわかった。腫瘍モデルに応じて、2週間にわたって成長が平均50～100%遅くなった。モデルによっては、腫瘍が完全に消失した。

「ササゲモザイクウイルスから研究を始めたのは非常に幸運でした。そうでなければ、この発見はなかったでしょう」とスタインメッツ氏は言う。「信じられないほど素晴らしい話に聞こえます。」

さらに、このウイルスはほとんどのマウスに免疫記憶を生成しました。つまり、一度腫瘍が消失すると、がんが再発する可能性は非常に低くなります。研究者たちは、元の腫瘍が完全に退縮した、あるいは外科的に切除された後に、マウスに腫瘍細胞を再注入することで、このことを検証しました。腫瘍細胞が2度目に複製されなかった場合、マウスの免疫系がそれらを「記憶」し、再発を防ぐために攻撃を開始することが示されました。

これは、原発腫瘍の治療後に再発率が高い乳がんにおいて特に重要です。「様々な腫瘍に効果があり、多くの腫瘍を除去できることを示しました」とファイアリング氏は述べています。「ほとんどの治療法と同様に、腫瘍の種類によって効果が異なるのです。」これらの実験で、研究チームは、メラノーマと卵巣がんのモデルに対して特に効果が高く、乳がんのモデルに対しては効果が劣ることを発見しました。しかし、ファイアリング氏は、この結果はこの治療法が乳がん全般に対して効果が低いことを意味するものではなく、むしろ、試験に使用された特定のがんモデルの免疫抑制特性に大きく依存すると警告しています。

2017年、ファイアリングとスタインメッツはフープス氏と協力し、彼が治療していたイヌで植物ウイルス療法の試験を開始した。ヒトのがん研究において、マウスよりもイヌの方が優れたモデルとなる。まず、フープス氏が治療していたイヌは、ヒトと同様に自然にがんを発症していた。一方、マウスは研究者によってがん細胞を注入される。また、実験用マウスは実質的に互いのクローンであるのに対し、イヌは遺伝的に多様性に富んでいる。イヌは多種多様ながんにかかりやすく、腫瘍の大きさや細胞数はヒトに見られるものと類似している。「イヌは素晴らしいモデルです。なぜなら、彼らは私たち人間と同じ環境にいるからです」とフープス氏は言う。「ヒトの患者以外では、最高のモデルです。」

人間は通常、複数のがん治療を組み合わせて受けるが、フープス博士の犬の患者も同様だ。博士は放射線治療と、腫瘍へのササゲモザイクウイルス粒子の注入を組み合わせて治療する。そのため、各治療の効果を切り離して評価するのは難しいが、ファイアリング博士はこれまでの結果を「驚くべきもの」と評価している。研究者らが発表したのは口腔がんを患う犬約6匹の結果だけだが、ファイアリング博士によると、現時点で20匹以上の犬にウイルス療法が投与されており、研究チームは他の犬のがんにもこの治療法を試し始めているという。放射線治療後1年以内の再発率が85～90％で死亡率も同様に高い口腔がんを患う6匹の犬のうち、放射線とCMPV注射の組み合わせによる治療を受けた後、がんが再発した犬はいなかった。

「多くの犬の患者は、がんの種類から予測されるよりもはるかに長く、再発の兆候もなく生きています」とファイアリング氏は言います。言い換えれば、放射線治療とウイルス注射の併用は、放射線治療単独よりも効果的だったということです。しかし、これはCMPV注射ががんの特効薬であることを意味するわけではありません。ファイアリング氏は、ウイルス注射は他のがん治療と併用することで最も効果的であると強く強調しました。そして、他のがん治療と同様に、ウイルス注射はすべての人に効果があるわけではなく、すべての種類の腫瘍を死滅させるわけでもありません。

「これは非常に独創的で創造的なコンセプトであり、大きな可能性を秘めていると思います。特に、ナノ粒子をさらに改変することで、がん細胞をより効果的に標的とすることができるからです」とカレット氏は語る。しかし、有望な免疫刺激剤ががん治療に用いられるのは今回が初めてではないとも指摘する。約10年前、CMPV粒子と同様に、改変した細菌を用いて体内の免疫システムを刺激する実験的治療法が、前臨床実験では非常に有望視されていたものの、臨床試験では良好な結果が得られなかった。

「その可能性には期待していますが、まだいくつか課題が残っています」とカレット氏は語る。最大の謎の一つは、CPMVがなぜがんと闘う免疫反応をこれほど効果的に引き起こすのかということだ。植物ウイルス療法が研究室から臨床へと発展していくためには、「ナノ粒子がどのように免疫反応を刺激するのかをより深く理解することが役立つでしょう」と彼は言う。

CPMVチームはこの研究に取り組んでいます。9月に発表された論文で、スタインメッツ氏と研究チームは、ササゲモザイクウイルスが、マウスにおける癌ワクチンとして、サイズと形状が類似する他の5種類のウイルス（植物性および動物性）よりも効果的であることを発見しました。「なぜこのウイルスが他のウイルスよりもはるかに強力なのか、それが私たちの研究の大きな焦点です」とスタインメッツ氏は言います。「当初はサイズと形状が原因だと考えていましたが、類似した粒子ではこのような効果は引き起こされません。」彼女とチームは、遺伝物質を除去したササゲモザイクウイルスも試験し、未改変のササゲモザイクウイルスが最も効果的である可能性を発見しました。スタインメッツ氏によると、体の免疫系はウイルス内の特定の分子を認識するようです。現在、研究チームはこの親和性が存在する理由を解明しようと取り組んでいます。

植物ウイルスが持続的な免疫反応を刺激するように見えるという事実は、腫瘍細胞を直接攻撃するウイルス療法と比較して大きな利点となる可能性があるとカウフマン氏は述べている。「腫瘍溶解性ウイルスは免疫反応を非常に効果的に引き起こすため、体はウイルスを非常に速やかに排除してしまうことが多く、その結果、がん治療の効果が失われてしまいます」と彼は言う。「この点が、この研究が潜在的に非常に興味深い点です。なぜなら、植物ウイルスは一般的に哺乳類ウイルスよりも免疫原性が低い可能性があり、治療の現場で真のメリットをもたらす可能性があるからです。しかし、この仮説は臨床的な検証を待っています。」

スタインメッツ氏、ファイアリング氏、そしてカリフォルニア大学サンディエゴ校のナノエンジニアであるシャオチェン・チェン氏は今夏、米国立衛生研究所（NIH）から290万ドルの助成金を受け、植物ウイルスを用いて卵巣がんを治療するバイオプリントインプラントを開発しました。卵巣がんと診断された女性の多くは腫瘍摘出手術を受けますが、がんの再発リスクは高いです。スタインメッツ氏によると、このアイデアは、手術中にインプラントを腫瘍の近くに挿入し、定期的に植物ウイルスを放出することで、がんの再発や他の再発を防ぐというものです。この5年間の助成金は、バイオプリント（無機材料ではなく生きた細胞を用いた3Dプリント手法）可能なインプラントの研究に充てられ、その後、体内にウイルスを放出する最も効果的なスケジュールを研究します。スタインメッツ氏によると、チームはまだインプラント設計の初期段階にあり、マウスで試験する予定で、これはFDA（米国食品医薬品局）に対し、このインプラントがヒトでの臨床試験に十分安全であることを納得させるための重要なステップとなります。

今年初め、ファイアリング氏とスタインメッツ氏は、注射によるササゲモザイクウイルスを用いたヒト臨床試験を促進するため、Mosaic IEという会社を共同設立しました。臨床試験を開始する前に、マウスにウイルスを段階的に投与し、毒性を調べる大規模な毒性試験を実施する必要があります。また、ヒトの安全性を確保するために不可欠な、大規模かつ確実にウイルスを生産できることを実証する必要もあります。「臨床試験を開始する前に、すべてを非常に綿密に文書化し、テストする必要があります」とファイアリング氏は言います。それでも、チームは最初の臨床試験がわずか数年で開始できると楽観視しています。

彼らのウイルス療法は確かにがんの根治治療ではありませんが、他の治療法と併用することで、様々ながんの生存率を向上させる可能性を秘めています。「最終的には、他の薬剤と併用することで最も効果的に活用できるでしょう」とカウフマン氏は述べています。スタインメッツ氏とファイアリング氏もこの点に同意していますが、これは植物ウイルス療法の可能性を否定するものではありません。むしろ、他の治療法と併用することで効果を発揮すれば、それは大きなメリットとなるでしょう。

「がんは統計学のゲームです」とファイアリング氏は言う。「最良のシナリオは、比較的幅広い種類のがんにおいて、かなりの割合の人々の予後が改善されることです。」そして、がんとの闘いにおいて、私たちはあらゆる支援を必要としている。

WIREDのその他の素晴らしい記事

• 📩 テクノロジー、科学、その他の最新情報を知りたいですか？ニュースレターにご登録ください！
• 陰謀論を封じ込めようとするYouTubeの陰謀
• 「ホスフィン博士」と金星生命の可能性
• 選挙が不正ではなかったことをどうやって知るのか
• 未解決のSF小説の最後の文章を文学的にスーパーカット
• Raspberry Piのホームネットワークコンテンツフィルターを自分で作る
• 🏃🏽‍♀️ 健康になるための最高のツールをお探しですか？ギアチームが選んだ最高のフィットネストラッカー、ランニングギア（シューズとソックスを含む）、最高のヘッドフォンをご覧ください