危険を「味わう」細胞が免疫反応を引き起こす

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ペンシルベニア大学の免疫学者デブロスキ・ハーバートは、インフルエンザに感染したマウスの肺の奥深くを観察した際、幻覚を見ているような錯覚を覚えた。洋ナシ型の体の上に、ドレッドヘアのような突起が特徴的な束をなす奇妙な細胞を発見したのだ。その細胞には味覚受容体が点在していた。ハーバートは、それが房状細胞（腸の内壁に最もよく見られる細胞種）にそっくりだったと回想している。

しかし、味覚受容体で覆われた細胞が肺の中で一体何をしているのでしょうか？そして、なぜそれが重度のインフルエンザに反応して初めてそこに現れたのでしょうか？

胸腺（病原体と闘うT細胞が成熟する胸部の小さな腺）から膵臓まで、予期せぬ場所で次々と出現する、この謎に包まれ、ほとんど研究されていない細胞群に困惑していたのは、ハーバート氏だけではなかった。科学者たちはこの細胞群の理解に着手したばかりだが、房状細胞が免疫系や他の組織群と情報伝達できること、そして味覚受容体によって他の免疫細胞には見えない脅威を識別できることから、体の防御にとって重要な拠点であることが徐々に明らかになりつつある。

世界中の研究者たちは、嗅覚受容体と味覚受容体（総称して化学感覚受容体または栄養受容体と呼ばれる）が免疫系と共有する古代の進化のルーツを解明しようと研究を進めています。近年の活発な研究により、これらの受容体の経路は誰もが予想していたよりもはるかに頻繁に交差していること、そしてこの化学感覚-免疫ネットワークが感染症だけでなく、がんや少なくともいくつかの他の疾患にも関与していることが明らかになっています。

UCSFの免疫学者リチャード・ロックスリー氏によると、このシステムは体全体の潜在的な危険に対する体系的な反応を導くのに役立つという。房状細胞の相互作用に焦点を当てた研究は、臓器系がどのように連携して機能するかを垣間見ることができるかもしれない。彼は、これらの受容体と細胞の研究から得られる可能性について「非常に刺激的」だと述べる一方で、「まだ解明のごく初期段階にある」と警告している。

味覚受容体と嗅覚受容体だけではない

生命の根源的な課題の一つは、食べて良い食品を見つけ、そうでない食品を避けることです。スーパーマーケットの棚に並ぶ既製品が溢れる現代社会を離れると、これは危険な課題となります。新しい種類の食品をうまく利用することは、飢餓と生存の分かれ目となるかもしれませんし、あるいは偶発的な中毒による早死にを意味するかもしれません。化学感覚受容体は、この区別をするのに役立ちます。この受容体は非常に重要で、大腸菌のような単細胞細菌でさえ、この受容体の一種を持っています。

これらの受容体はほぼ普遍的であり、生存にとって中心的な役割を果たしているにもかかわらず、科学者は1991年まで嗅覚受容体をコードする遺伝子の大きなファミリーを発見せず、味覚受容体の遺伝子は2000年に続きました（嗅覚受容体の発見により、研究者のリチャード・アクセルとリンダ・バックは2004年にノーベル賞を受賞しました）。苦味、甘味、うま味（塩味）の嗅覚受容体と味覚受容体はすべて、細胞膜に埋め込まれたGタンパク質共役受容体（GPCR）と呼ばれるタンパク質の大きなファミリーの一部です。正確な詳細は受容体ごとに異なりますが、GPCRが適切な分子に結合すると、細胞内でシグナル伝達カスケードが開始されます。口と鼻の味覚受容体と嗅覚受容体の場合、このカスケードによりニューロンが発火し、チョコレートチップクッキーの濃厚な甘さから、通り過ぎるスカンクの鼻をひきつらせるような悪臭まで、あらゆるものを認識できるようになります。

これらの受容体の発見は画期的で画期的な進歩だったと、ジョンズ・ホプキンス大学の生理学者ジェニファー・プルズニック氏は述べている。しかし、彼女の見解では、化学感覚受容体ではなく嗅覚受容体と味覚受容体として分類したことで、これらの受容体は嗅覚と味覚に特化して機能するという考えが定着してしまった。科学者が鼻や口以外の細胞でこれらの受容体の兆候を発見したとしても、それを間違いや異常として片付けるのは容易だった。彼女自身も、腎臓細胞でOlfr78と呼ばれる嗅覚受容体を発見し、2009年にこの発見を報告した際に衝撃を受けた。

これらの受容体が予想外の組織に現れたのはこれが初めてではありません。例えば、2005年にリバプール大学の生化学者ソラヤ・シラジ＝ビーチーは、Biochemical Society Transactions誌に掲載された論文で、味覚受容体が口腔だけでなく小腸にも存在することを示しました。その存在は驚くべきものでしたが、腸が味覚受容体を使って消化中の食物を監視している可能性はある程度理解できました。

しかし2010年、当時メリーランド大学医学部に在籍していたスティーブン・リゲットの研究室は、肺気道の平滑筋が苦味受容体を発現していることを報告しました。さらに、これらの受容体が気道の拡張反応に関与し、閉塞の除去に役立つことを示しました。

甘味受容体は気道の内壁細胞にも発現している。2012年、ハーバート氏の同僚であるペンシルベニア大学のノアム・コーエン氏率いる研究グループは、呼吸器病原体である緑膿菌を覆う糖がこれらの受容体を活性化し、細胞の毛のような繊毛の運動を活発化させることを発見した。この運動は侵入した細菌を排除し、感染を防ぐことができる。

一方、プルズニック氏らは腎臓におけるOlfr78受容体の役割について研究を続けていました。彼らは2013年、この受容体が腸内細菌から分泌される分子に反応し、そのシグナルが血圧を調節するホルモンであるレニンの腎臓からの分泌を誘導することを実証しました。「他の研究室が他の組織で同様のことを発見したことは、非常に励みになり、また非常に興奮しました」とプルズニック氏は言います。

これらの研究と世界中の研究室から寄せられた数多くの研究は、一見場違いに見える嗅覚受容体と味覚受容体が、重要かつしばしば生命維持に不可欠な機能を果たしているというメッセージを強く印象づけました。そして、これらの機能の多くに共通するテーマは、化学感覚受容体がしばしば体内の微生物の存在と状態を組織に知らせているように見えるという点です。後から考えてみると、これらの受容体のこの用途は非常に理にかなっています。例えば、ハーバートが指摘するように、微量の病原体を「味わう」ことと「嗅ぐ」ことができることは、微生物が宿主の防御機構を圧倒する前に、体が感染に反応する機会を増やすことになります。

タフト細胞の役割

体全体の組織における化学感覚受容体の検査で、繰り返し発見された細胞種は、比較的稀で、ほとんど研究されていない房細胞と呼ばれる細胞でした。房細胞は1950年代半ばから科学的に知られており、顕微鏡検査によって腸、肺、鼻腔、膵臓、胆嚢など、体内のほぼすべての臓器の内壁に存在することが確認されました。しかし、半世紀が経過しても、房細胞の機能に関する理解は深まっていませんでした。多くの房細胞に味覚受容体が存在することがさらに発見されたことで、謎は深まるばかりでした。体内のそれらの位置を考えると、それらが味覚に寄与しているはずがないのです。

2011年、ハーバード大学ウェンディ・ギャレット研究室でポスドク研究員として研究していたマイケル・ハウイット氏は、特に腸管に存在する房状細胞に魅了されました。「房状細胞は、通常の生理学的には明確な機能を持たない、実に興味深い奇妙な細胞でした」と、現在スタンフォード大学で免疫学者として働くハウイット氏は語ります。彼はこの謎めいた細胞の機能を解明しようと試み、ついにマウスのマイクロバイオームに関する予想外の発見を通して、その答えを導き出しました。

いくつかの研究で味覚受容体と免疫機能の関連が示唆されていたため、ハウィット氏は、腸内の受容体が散在する房状細胞が、腸内に生息する細菌のマイクロバイオーム集団に反応するのではないかと考えました。その答えを見つけるため、彼はハーバード大学の他の研究者らが様々な細菌性病原体を欠損するように育成したマウスの系統に着目しました。

しかし驚くべきことに、ハウイット氏がマウスの腸管組織を少量採取したところ、房状細胞の数がこれまで報告されていた数の18倍にも達していることを発見した。さらに詳しく観察してみると、マウスの腸管には予想以上に多くの原生動物、具体的にはトリトリコモナス・ムリスと呼ばれるありふれた単細胞寄生虫が生息していることがわかった。

ハウィット氏は、 T. murisが偶発的な感染ではなく、マウスのマイクロバイオームの正常な一部であることに気づいた。これは、彼もギャレット氏もあまり考えたことのない事実だった。「私たちは原生動物を探していたわけではありません」とハウィット氏は付け加える。「細菌に焦点を当てていたのです。」

原虫の存在と房状細胞数の増加との関連性を確認するため、ハウイット氏は別の飼育施設から同様に病原体フリーのマウスをもう一組注文し、ハーバード大学のマウスの原虫を豊富に含む腸内容物の一部を与えた。すると、寄生虫が新しいマウスの腸内に定着するにつれて、房状細胞数が急増した。

ハウィットらの研究成果は、房状細胞が生体防御において何らかの役割を果たしている可能性を示唆した点で意義深いものでした。これは、免疫学者の理解における顕著な空白を埋めるものでした。科学者たちは、免疫系が組織内の細菌やウイルスをどのように検知するかについては、かなり理解していました。しかし、いわゆる2型免疫応答を引き起こす、侵入性の蠕虫、寄生性原生動物、アレルゲンを体がどのように認識するかについては、はるかに少ない情報しか得られていませんでした。ハウィットらとギャレットらの研究は、房状細胞が豊富な化学受容受容体を用いてこれらの侵入者の存在を嗅ぎ分ける歩哨として機能する可能性を示唆しました。何か異常が疑われる場合、房状細胞は免疫系や他の組織に信号を送り、対応を調整します。

ハウィットの研究と同時期に、ロックスリーと彼のポスドク研究員ヤコブ・フォン・モルトケ（現在はワシントン大学で自身の研究室を運営）は、アレルギーに関与する化学シグナル（サイトカイン）のいくつかを研究することで、別の角度からこの発見に迫っていました。ロックスリーは、これらのサイトカインを分泌するグループ2自然リンパ球（ILC2）と呼ばれる細胞群を発見しました。彼は、ILC2がIL-25と呼ばれる化学物質からのシグナルを受けてサイトカインを放出することを発見しました。ロックスリーとフォン・モルトケは、IL-25を産生する腸管細胞を蛍光タグで標識しました。実験で赤く光った細胞は房状細胞だけでした。

ロックスリー氏は、これらの細胞についてほとんど聞いたこともありませんでした。「消化器系の医学の教科書でさえ、これらの細胞が何をするのか全く知りませんでした」と彼は言います。

ハウィット・ギャレットとロックスリー・フォン・モルトケの論文は、それぞれScienceとNatureで大きく取り上げられました。フランス国立科学研究センター機能ゲノム研究所のフィリップ・ジェイと彼の同僚によるNatureの3番目の論文と共に、これらの研究は、房細胞の働きに関する最初の説明を提供しました。房細胞は、寄生虫の代謝の最終産物であるコハク酸と呼ばれる小分子によって寄生虫を認識します。コハク酸が房細胞に結合すると、IL-25の放出が引き起こされ、これが免疫系に問題を知らせます。防御カスケードの一部として、IL-25は近くの杯細胞による粘液の産生を開始させ、腸から寄生虫を排除するための筋収縮を引き起こします。

生物学者たちは初めて、房状細胞の働きについて少なくとも一つの説明を発見した。それまでは「人々は房状細胞を無視していたか、存在すら認識していませんでした」と、セントルイス・ワシントン大学の分子微生物学者、ミーガン・ボールドリッジ氏は語る。

この3つの研究は画期的なものであったが、その研究は腸管細胞に焦点を当てていた。当初、体中の他の場所に出現する房細胞が同様の抗寄生虫作用を果たしているかどうかは誰も知らなかった。しかし、すぐに答えが出てきて、房細胞はコハク酸反応以上のものに反応し、体内への侵入者を撃退する以上の働きをしていることが明らかになった。胸腺（胸骨の裏側に位置する免疫系の小さな球状の前哨基地）において、房細胞は成熟期にある免疫系のT細胞に自己タンパク質と非自己タンパク質の違いを教える役割を担っている。現在ソーク生物学研究所のスタッフサイエンティストであるキャスリーン・デルジョルノは、房細胞が細胞損傷を検知することで膵臓がんの予防に役立つことを示すのに貢献した。また、コーエン氏は慢性の鼻腔および副鼻腔感染症の研究では、房細胞の苦味受容体が緑膿菌などの細菌性病原体を認識すると、隣接する細胞が微生物を殺す化学物質を排出することを発見した。

ペンシルベニア大学でハーバート氏の同僚であり、肺生物学者のアンドリュー・ヴォーン氏は、タフト細胞に関するこれらの発見に興味を持って追及しました。多くの場合、タフト細胞は炎症と呼ばれる免疫反応の一部に深く関与していると考えられていました。ヴォーン氏は、インフルエンザウイルスによって引き起こされた炎症の後、肺の深部にある組織がどのように自己修復するかを研究していました。いくつかの新たな発見について読んだ後、ヴォーン氏はタフト細胞がインフルエンザからの肺の回復に関与しているのではないかと考え始めました。彼とハーバート氏は、マウスにインフルエンザウイルスを感染させ、重症の症状を示したマウスの肺でタフト細胞の兆候を探しました。

「案の定、至る所に房状細胞がありました」とヴォーン氏は言う。しかし、房状細胞はインフルエンザ感染後に初めて現れたため、ヴォーン氏とハーバート氏は「基本的に、本来あるべきではない場所に細胞種が存在している」と考えた。インフルエンザ感染後に房状細胞の増殖が起こる理由は正確には分かっていないものの、ヴォーン氏は、より広範な2型免疫反応の一環として、ウイルスによる損傷を修復しようとする体の反応の一側面ではないかと推測している。

研究者たちは肺の中で房細胞が何をしているのか、何を感知しているのかまだわかっていないが、ハーバート氏は、房細胞がさまざまな化合物を求めて環境を「味わう」能力が、体が小さな脅威にも反応するための重要な機会を提供していると考えている。

ハーバート氏によると、タフト細胞は体内の微小環境に存在する代謝産物を常に感知しているという。「代謝産物の一部に異常が出ると…バタン！タフト細胞はそれを認識し、何か異常があれば反応します。」

房細胞と免疫系および神経系との間の新たな接続の発見は、化学感覚受容体がスイスアーミーナイフのような多目的ツールであり、味覚や嗅覚を超えた進化した機能を備えていることをさらに裏付けるものです。しかし、どの機能が最初に進化したのか、あるいはそれらがすべて同時に進化したのかは明らかではないとハウイット氏は言います。科学者が舌の「味覚」受容体に最初に気づいたからといって、「それが進化の順序であるとは限りません」。

実際、ラットを用いた予備研究では、受容体の免疫機能が最初に進化した可能性が示唆されています。単球とマクロファージと呼ばれる2つの免疫細胞群は、膜上のホルミルペプチド受容体を用いて病原体からの化学的シグナルを検知します。また、スイスの科学者グループは、ラットがこれらの同じ受容体を用いてフェロモンの匂いを検知することを示しました。これらの事実は、歴史のある時点で、ラットの祖先が免疫分子から匂い受容体を作り出したことを示唆しています。嗅覚受容体や味覚受容体の他のグループの進化史はまだ解明されていません。

どのような歴史を持つにせよ、科学者たちは現在、これらの受容体の主な役割は体内の分子を監視し、味覚や嗅覚で病原体由来の兆候を察知することだと述べています。そして、房細胞やその他の免疫系の助けを借りて、体は侵入者が足場を築く前に撃退することができます。しかしヴォーン氏は、肺などの組織に房細胞が常に存在するわけではないにもかかわらず、突然出現することで、それ自体が病理を引き起こす可能性もあると警告しています。

「（防御的に）過剰反応する能力を常に持ちたいとは限らない」と彼は言う。アレルギーや喘息などの症状で問題となるのは、それが一因かもしれない。「こうした細胞が多すぎて、外部環境に反応できない状態になっていると、危険が生じる可能性がある」

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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