科学者たちはいかにして癌を克服する「生きた薬」を開発したのか

2010年、エミリー・ホワイトヘッドは、免疫系の特定の細胞の癌である急性リンパ性白血病と診断されました。

これは小児がんの中で最も一般的な種類で、エミリーは化学療法で克服できる可能性が高いと両親は説明されました。最も一般的な種類の寛解率は約85%です。

彼らがこの明るい統計の裏に隠された影と、世界初の生体薬物の患者第1号として自らの娘を志願するという恐ろしい見通しを理解するまでには、20カ月もかかった。

エミリーは26ヶ月間の化学療法を受け始めました。彼女は髪の毛を失い、子供らしい活力もほとんど失いました。治療薬の毒は効き始め、病気を死滅させると同時に、彼女の体を蝕んでいくようでした。しかし、他の癌と同様に、彼女の癌も生きていました。変異細胞の集合体であり、新たな変異体へと変異し続けました。これらの新たな変異体の中には、化学療法に耐性を持つものもあり、増殖を続けました。

2011年10月、エミリーは再発しました。免疫療法士の言葉を借りれば、彼女のがんは「逃げ出した」のです。ペンシルベニア州ハーシー医療センターの医師たちは、より積極的な化学療法の追加を提案するしかありませんでした。2012年2月、彼女は再び再発しました。

エミリーが化学療法が効かない白血病の子供の15%の一人であることは、今や痛いほど明らかだった。彼女の血流の中で癌は日に日に増殖し、骨髄移植を受けるには手遅れだった。彼女はあまりにも病状が重すぎたのだ。腫瘍専門医はエミリーの癌を「末期」と診断した。彼女は6歳だった。

がんはひどく不公平だが、子供に起こると、そのひどい不公平さは一段と際立つ。トムとカリ・ホワイトヘッド夫妻は、娘のためにホスピスを検討する必要があると告げられた。あるいは、もし望むなら自宅で亡くなることも可能だった。従来の医学では他に選択肢がなかったのだ。しかし、フィラデルフィア小児病院の研究者なら、エミリーの両親がリスクを負う覚悟があれば、選択肢を与えてくれるかもしれない。

ホワイトヘッド夫妻がこの可能性を知ったのは日曜日だった。月曜日にはフィラデルフィアに到着していた。エミリー・ホワイトヘッドは、CAR-Tと呼ばれる実験的ながん治療法を試す世界初の子どもとなる。研究者たちは、彼女の免疫細胞を再プログラムし、がんを標的とする連続殺人犯のクローン軍団を作ろうとしていたのだ。

CAR-T細胞とは、がん患者から採取されたT細胞を改変し、研究室で患者のがんを認識できるように改変した後、患者に再注入するものです。これらの改変された細胞は、免疫細胞のパーツがロボコップのように巨大に組み合わさった怪物のような構造をしているため、研究者たちはこの発明に「キメラ抗原受容体T細胞」という、同様に怪物的な名前をつけました（ギリシャ神話では、キメラはライオン、ヤギ、ヘビの姿を組み合わせたパッチワークの怪物です）。しかし、「CAR-T」の方がずっと響きが良いのです。

CAR-Tはしばしば「これまでに作られた中で最も複雑な薬」と呼ばれますが、従来の意味での薬ではありません。一時的な効果のために体内に導入される不活性分子とは異なり、CAR-Tは生きています。設計通りに機能すれば、この「生きた薬」はエミリーの血流の中で、まるで癌を殺す超能力のように生き続け、彼女に病気に対する一種の免疫を与えるでしょう。そしてその過程で、人類に癌との戦いにおける革命的な新兵器を与えることになるでしょう。

もし効果がなかったら？もし解き放たれた細胞性連続殺人犯が、少女の癌細胞ではなく健康な細胞を攻撃したら？ホワイトヘッド夫妻は、そんなことは考えない方がいいと判断した。この時点で、彼らの一人娘には失うものは何もなかったのだ。

私たちの血流とリンパ節を巡回する数億個のT細胞は、病的な体細胞を認識し、殺すことに長けています。そして、過去100年間、ほとんどの科学者によってこの考えは否定されてきましたが、これらのT細胞の一部は、がんを認識し、殺す能力も備えています。

では、なぜ私たちの免疫システムはその働きをしないのでしょうか？風邪やインフルエンザならすぐに分かりますが、がんは鼻水さえ出ないのに発症します。なぜこの致命的な病気にかかっているかどうかを知るには、たいてい検査が必要なのでしょうか？

その疑問への答えは、がんがどのように私たちの免疫反応を抑制し、身を隠し、そして圧倒するかについての一連の画期的な発見によってもたらされました。がんは、T細胞が援軍を呼び寄せ、圧倒的なクローン軍団へと増殖し、その役割を果たす前に、T細胞を停止させます。しかし、もしがんを認識して殺すことができる大量の免疫細胞を集中攻撃することで、がんを圧倒する方法があったらどうでしょうか？

この可能性を検討していた研究者グループは癌免疫療法士と呼ばれ、エミリー・ホワイトヘッドが病院を訪れた頃には、彼らはすでにこの問題に何十年も取り組んでいた。

しかし、クローン軍団を作る望みを抱く前に、研究者たちは患者の免疫システムにある何億もの細胞をくまなく調べ、患者個人の癌を認識するように完璧に調整された1つか2つのT細胞を特定する必要があった。

当然のことながら、完璧な男性を見つけるのは困難でした。実際、1980年代までは、がん免疫療法士でさえ、完璧な男性が存在すると確信していませんでした。

がんに対抗する完璧なT細胞を特定し、抽出し、受精させ、培養し、クローン化し、そして活性化させる。これはほとんど試行錯誤の連続で、資金も乏しく、がんや免疫システムの圧倒的な生物学的複雑さに対する理解も乏しい中で行われた。この科学はどれも信じられないほど新しいものであり、T細胞は1960年代後半に発見されたばかりだった。

がん免疫療法士たちは、免疫システムががん細胞を認識して殺すのを助けることができるという理論を証明できず、実際のがん患者を助けることもほとんどできず、研究コミュニティの笑いものとなり、何十年も苦戦を強いられてきた。

一方、別のがん免疫療法士グループは、異なるアプローチを検討し始めていました。患者の体内で完璧ながん細胞を殺傷するT細胞を見つけるのではなく、実験室で様々な部位をつなぎ合わせたフランケンシュタインT細胞を設計し、自分たちで完璧なT細胞を作り出すのです。この奇妙な科学に基づくT細胞は、患者の特定のがん細胞を探し出し、破壊するように特別に設計されます。

工学的には複雑ですが、概念はシンプルです。個々のT細胞は、生まれながらにして「認識」する特定の病的細胞タンパク質（抗原）のみを認識します。この認識はランダム割り当てプロセスによって決定されます。この「認識」の主役はT細胞受容体（TCR）です。

TCRを変化させれば、T細胞の標的を変えることができるかもしれません。適切なTCRに変えれば、特定の疾患を標的にすることもできるかもしれません。まさにそれが、カリスマ的なイスラエル人研究者、ゼリグ・エシュハールに思いついたことでした。

80 年代初頭、この養蜂の博士は、TCR の重要な部分、つまり、捕らえやすいタンパク質アンテナのように T 細胞の表面から伸びて、特定の抗原ターゲットを「見る」部分について考え始めました。

エシュハールにとって、それは抗体の掴みどころのないタンパク質の爪によく似ていた。そして、同じように機能しているようにも見えた。これらのY字型の免疫構造には様々な種類（数億個）があり、それぞれが異なる疾患特異的なタンパク質にくっついている。それぞれが、鍵穴を探す鍵のようだった。

エシュハーは、TCRの末端を切り離し、新しい抗体を掃除機のアタッチメントのように取り付けるというアイデアを思い描いていた。抗体を変えることで、T細胞の標的を変えることができるかもしれない。理論的には、それぞれが異なる抗原を認識し結合するように特異的な、ほぼ無限の数の新しいアタッチメントを作ることができ、それによって異なる疾患を標的とすることができる。このような技術は、全く新しい種類の医薬品を生み出すだろう。

エシュハールの理論を現実のものにするには高度なバイオエンジニアリングが必要だったが、どういうわけか 1985 年に彼はシンプルな概念実証を生み出すことに成功した。

彼は原始的なCARを「Tボディ」と名付けました。これは、彼が選んだ比較的明白な抗原標的、すなわち水虫として知られる白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）が持つ特徴的なタンパク質を認識するように改造されたT細胞でした。この地味な実験は、驚くべき可能性を秘めていました。

そして、それはがん免疫療法の最前線で生涯をかけて研究してきた人々の注目を集めました。その中には、免疫療法のパイオニアであるスティーブ・ローゼンバーグもいました。ローゼンバーグは1960年代、ステージ4のがん患者を診察し、免疫システムが自らの病気を治癒させたことをきっかけに、免疫システムががんを死滅させる可能性を初めて確信しました。ローゼンバーグは、この患者の強化された免疫細胞が他のがん患者にも役立つのではないかと考えていました。

ローゼンバーグは、今日では考えられないような実験で、まさにそれを試みた。治癒した男性の血液を、隣のベッドにいる末期癌患者の静脈に輸血したのだ。結果は失敗に終わったが、細胞移植療法の可能性は彼の心に焼き付いていた。

その後の50年間、ローゼンバーグ夫妻の国立衛生研究所の研究所（およびシアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターのフィリップ・グリーンバーグの研究所）は、免疫療法の才能ある人々が集まる一種の巣窟、避難所としての役割を果たすことになる。

1989年、エシュハーはNIHで長期休暇を取るよう説得され、パトリック・フーというもう一人の優秀な若手NIH研究者とともに、後に「養子細胞療法」として知られることになる研究の最新版を作り上げました。

患者の腫瘍を顕微鏡で調べたところ、大規模な免疫攻撃が失敗した後でも、少数のT細胞が腫瘍抗原をうまく認識し、侵入していることが明らかになった。これらの頑強な浸潤細胞がミスター・パーフェクトT細胞となり、標的のがん細胞を殺すクローン軍団の種となることが期待される。

フー氏の焦点は、この「腫瘍浸潤リンパ球」（TIL）と呼ばれる、この成功したサブセットに強力な腫瘍殺傷ホルモンを付加することで、兵器化を試みることでした。「ゼリグ氏は、抗体とT細胞を組み合わせて標的を定められることを示していました」と、テキサス州ヒューストンにあるアンダーソンがんセンターでがん治療部門の責任者を務めるフー氏は言います。「そこで問題となったのは、それをがん細胞に標的とすることができるかどうかでした。」

小型の誘導ミサイルとして機能するためには、研究者が様々な種類のがんを標的とするように選択・カスタマイズできる誘導システムが必要でした。ホーとエシュハルは、メラノーマに有効な「ミスター・パーフェクト」TILであることが判明したT細胞群をベースに、新たなTCRを組み込んでフランケンシュタイン化することで、卵巣がん、大腸がん、乳がんを標的とするようにしました。「ゼリグが受容体を作り、私がそれをT細胞に組み込みました」とホーは回想します。「1990年代には、それを実現するのは本当に困難でした。」

レトロウイルスベクターやCrisprの恩恵を受けられなかったため、この作業はT細胞に小さな針を刺し、新しいTCR遺伝子を一つずつマイクロインジェクションする必要がありました。「私たちは一緒に多くの時間を過ごしました」とHwe氏は笑いながら言います。「研究室で徹夜をすることも何度もありました。」

結果はどれも完璧ではなかったが、卵巣がんに再標的としたTILが3つの中で最も効果を発揮し、研究チームはその結果を発表し、CAR-Tという新しい名前とこの技術の魅力的な意味を世に知らしめることができた。

彼らはがんを治すことはできなかったが、科学を進歩させた。T細胞のハンドルを置き換えることに成功し、特定のがんを見つける方法を知ることができたのだ。「初めてそれがうまくいった時は、本当に嬉しかった」とフーは回想する。しかし、がんを殺す機械を設計するには、単なる標的変更以上のことが必要だった。

これらの新しい細胞が効果を発揮するには、通常のT細胞のように増殖し、自己複製する必要があった。しかし、彼らの第一世代の車はそれができなかった。まるで改造中に何らかの重要なエッセンスが失われてしまったかのようで、その結果、複製したり殺したりするのに十分な時間動作しない不良CARが生まれた。彼らのフランケンシュタインはテーブルから立ち上がったと思ったら、すぐに倒れてしまうのだ。

研究者のミシェル・サドラン氏は、この問題やその他の工学的問題に対する巧みな回避策を提供し、サドラン氏の言葉を借りれば真の「生きた薬」、つまり標的を認識し、クローン的に増殖し、その他のT細胞機能を維持し、患者と同じくらいの寿命を持つ第二世代のCARを作り出すことにかかっている。

サデラン博士（メモリアル・スローン・ケタリングがん細胞工学センターの初代所長などを務める、寡黙な科学知識人）は、自身の研究室で研究する中で、新たなCARに重要な新しい標的、つまり特定の血液がん細胞の表面に特有に見られるCD19と呼ばれるタンパク質を与えた。

CD-19はCARとして優れた選択肢のように思えました。特定のがん細胞の表面に豊富に存在し、一部の正常B細胞にも発現していましたが、これは許容範囲内でした。CARががん細胞だけでなく健康な細胞も攻撃すれば、副次的な損傷は生き延びる可能性があります。

健康な人間にとって、B細胞は正常な免疫システムに不可欠な要素です。しかし、エミリーのような患者の場合、B細胞が変異し、がん化していました。生き残るためには、B細胞を失わなければなりませんでした。

幸いなことに、医師たちはB細胞がなくても患者を生き延びさせる方法をずっと昔に学んでいました。「末期がんと闘っているなら、B細胞を失うことはそれほど悪いことではありません」とサデラン氏は言います。

サデランは、洗練されたスタイリッシュなデザインで自己複製可能な第二世代CARを完成させた。十分な燃料と現実的ながん標的を備え、彼の研究チームはこの新しいCARの遺伝子配列を、国立がん研究所のローゼンバーグの研究グループ、そしてペンシルベニア大学の研究者で医師のカール・ジューンの研究室と共有した。（ジューンもまた、セントジュード小児研究病院のダリオ・カンパーニャから借り受けたサンプルを基にCARの設計を行った。）

この複雑かつ強力な新しいがん治療法の臨床試験を推進する3つのグループは、今や競争相手となりました。同時に、互いのアイデアを借り受け、改良しながら協力し合いました。

サデランらの研究グループはCAR-19 T細胞の臨床試験を初めて開始し、ローゼンバーグらは論文を初めて発表した。彼らのCAR-T試験はリンパ腫患者の腫瘍を縮小させるという成功を収めた。しかし、CAR-Tの将来性を決定づけ、注目を集めたのは、カール・ジューンとエミリー・ホワイトヘッドによる試験だった。

ジューンは、その危険性を重々承知していた。もし彼のCARが小児患者にとって強すぎる場合、あるいは彼の強力なフランケン薬が制御不能なほど強力な殺人者と判明した場合、エミリーは命を落とすだろう。そして、この技術で何百人もの子供たちを救うという希望も、彼女と共に消え去るだろう。

ジューンは白血病を専門とする腫瘍医として訓練を受けてきたが、エイズ危機に関する研究を通して、免疫系ががんを死滅させる可能性を確信していた。多くのがん免疫学者も、そのように確信を得た。免疫力が低下した患者において、以前は稀だったがんが蔓延しているのを目の当たりにすると、免疫系とがんの間に関連性はないと科学的にコンセンサスが得られていたにもかかわらず、関連性の証拠のように思えた。

しかし、もし少女が実験で亡くなってしまったら、彼の強力なフランケン薬が癌ではなく彼女の体を攻撃してしまったら、結果は恐ろしく悲劇的なものになるだろうと彼は確信していた。そして、CAR-T療法が急性リンパ性白血病（ALL）で亡くなる何百人もの子供たちの癌を治す可能性は、彼女と共に失われてしまうだろうとも。

1990年代、ジューンは海軍医科大学の学費を返済するため、国立衛生研究所でCARに似た実験的治療法の開発に携わっていました。この治療法は、エイズ患者の感染T細胞をキラーT細胞に追い詰める働きをします。初期のデータは良好に見えましたが、1997年にHIVウイルスの複製を阻害する薬が開発されたため、研究が完了する前にこの治療法は不要になってしまいました。

これらの最初のプロテアーゼ阻害剤は、一夜にして何百万人もの人々の予後を一変させ、ジューンのキャリアの方向性も変えました。ついにジューンは、ペンシルベニア大学とフィラデルフィア小児病院の研究室に研究と診療の場を移し、がん研究に再び集中することができました。しかし残念なことに、この病気との闘いは、最近になって非常に個人的なものになっていました。

1996年、ジューンの妻シンシアは卵巣がんと診断されました。シンシアが従来の治療法に反応しなかったため、ジューンはまだ初期段階にあった免疫療法に目を向け、別の研究室で有望視されていた免疫療法ワクチンをカスタマイズしました。

それはGVAXと呼ばれ、患者の腫瘍の一部を採取し、免疫系に刺激を与えるサイトカインをコードする遺伝子を追加し、その結果を患者に再注入するという、個別化されたアプローチでした。ジューンはGVAXに大きな可能性を感じました。しかし、実験室での実験を臨床試験に移すことがいかに難しいかをすぐに悟りました。

ジューンはついに妻に治療を開始した。彼女は個別化ワクチンに良い反応を示しているように見えた。しかし、当時のあらゆる癌ワクチンと同様に、その効果は長続きしなかった。ジューンは、腫瘍が何らかの形で免疫反応を抑制しているのではないかと正しく推測した。

この疑念は、ハーモニカを演奏するテキサス州の免疫学者、ジム・アリソンの先駆的な研究によって一因をなしました。1987年、アリソンは癌が免疫反応を抑制するために用いるトリックの一つを発見し、マウスでそのトリックを阻害する抗体を開発しました。これにより、マウスの免疫システムが癌を死滅させる力を発揮することができました。

31年後、この発見はがんとの戦いにおける画期的な発見として認められ、アリソンはノーベル賞を受賞しました。しかし1999年当時、アリソンの研究はまだ薬として実用化されておらず、ヒトでの試験さえ行われていませんでした。

アリソンの抗体発見とGVAXを組み合わせるのは「考えるまでもなかった」とジューンは言う。妻を救うためには、盲目的に突き進むしかなかった。「マウスで彼の抗体が免疫療法の効果を高めることを知っていました」とジューンは私に言った。アリソンの抗体発見とGVAXを組み合わせるのは「考えるまでもなかった」とジューンは言う。彼はアリソンが開発した貴重な抗CTLA-4抗体のサンプルを製薬会社に何度も入手しようとしたが、ことごとく拒否された。絶望的な医師たちに未検証の実験用抗体を貸し出すことは、決して許されなかった。あまりにもリスクが高すぎたのだ。

「本当にイライラしました」とジューンは言う。実験薬を使ったヘイルメリー実験の結果が、治療不可能な癌の確実な結果よりも危険になるとは想像もできなかった。

2001年にシンディ・ジューンが46歳で亡くなったとき、ジューンは3人の子供の母親に対する悲しみを仕事に注ぎ込み、がん治療を「最優先事項」にしたという。

9年かかりましたが、ついにCARが完成しました。CARの基本的な概念はそれほど変わっていませんでしたが、細胞に遺伝子を注入する技術は、ホーが手作業で遺伝子を注入し始めた頃から大きく進歩していました。ペンシルベニア大学のジューンの研究所では、この近代化されたCAR組立ラインの主任は、エイズを引き起こすウイルスの再利用された殻でした。

ウイルスは本質的にはタンパク質の殻に足をつけた遺伝子であり、私たちが定義する生命の境界に存在します。これらの簡素化されたDNAキャリアは、自力で増殖するための手段も持っていません。

ウイルスは、自身の複製を増やすために、感染したより大きく複雑な細胞の細胞機構に作業を委託し、自身のウイルス遺伝子の設計図を宿主の細胞製造工場に注入します。ヒト免疫不全ウイルスの場合、その宿主細胞はT細胞です。

HIVはT細胞を標的とする点で非常に強力です。通常、ウイルスはT細胞に感染し、HIVの増殖を促す指示を与えます。その結果、T細胞は病気に対する防御機能を失ってしまい、体内の獲得免疫が停止します。これが後天性免疫不全症候群（AIDS）と呼ばれる状態です。

しかし、T細胞のDNAを変化させる能力こそが、HIVがCAR-Tの遺伝子設計図を送達するシステムとして魅力的である理由でもあります。理論的には、この殺人ウイルスは命を救う技術へと転用される可能性があります。

ペンシルベニア大学にあるジューンの研究室では、HIVウイルスを空にし、新たな遺伝的指示を組み込んだ。そして、エミリーの血液から慎重に遠心分離したT細胞に導入した。ジューンが再利用したウイルスは、病気を媒介するのではなく、T細胞に新たな遺伝的指示を「感染」させ、がん化したB細胞表面のCD19タンパク質のみを標的とするように再プログラム化した。

ついに、ウイルスで再プログラムされたCAR-19 T細胞が詰まった点滴バッグが小児病院の病棟に運び込まれた。エミリー・ホワイトヘッドは病院のベッドに寄りかかっていた。髪も眉毛もない少女で、キラキラ光る紫色のドレスを着ていた。

ラインが挿入され、再プログラムされたT細胞がゆっくりと本来の静脈に戻されました。副作用が現れ始めたのは3袋目になってからでした。

当時、医師たちはこの新しいT細胞療法の威力と毒性についてよく知りませんでした。今では様々な名称で知られています。最もよく知られているのは「サイトカイン放出症候群（CRS）」、最もよく知られているのは「サイトカインストーム」、そして最も一般的には「シェイク・アンド・ベイク」です。

名前の通り、これらは疲労困憊と危険な症状の渦巻きであり、インフルエンザとの免疫闘争に伴う衰弱性の副作用が、T細胞の摂食狂乱の間に放出される免疫シグナルホルモンの奔流によって、さらに増幅されたかのようです。こうした副作用は、本質的に免疫闘争の激しい音と怒りそのものなのです。

研究チームは、子供の免疫システムが大人よりも強力であることを十分に認識していましたが、エミリーの治療に対する反応の強さは、彼らの予想をはるかに超えるものでした。エミリーのCRSは、彼女の診断書の言葉を借りれば「重度」でした。強力なサイトカインがエミリーの体内を駆け巡り、彼女は発汗と震えに襲われました。呼吸は困難になり、血圧は危険なほど低下し、体温は華氏105度（摂氏約40度）まで上昇しました。

血圧が106度に達した時、エミリーは集中治療室に急送されました。喉にチューブ、鼻にチューブが挿入され、昏睡状態のまま人工呼吸器で呼吸を続け、何日も経ちましたが、容態は改善しませんでした。

5日目にステロイドが投与された。エミリーの症状は一時的に治まったものの、沖合のサイクロンのように勢いを増し、再び猛威を振るった。7日目、人工呼吸器のポンプに近づいた少女は、湯たんぽのように腫れ上がり、もはや見分けがつかない状態だった。多臓器不全に陥っていた。病気ではなく、治療が彼女を死に至らしめるのではないかと思われた。

絶望した彼女の腫瘍専門医であり、臨床試験の主任研究者であるステファン・グルップ氏は、考え得るあらゆる免疫関連分子を網羅した一連の血液検査を命じた。

2時間後、血液検査の結果が返ってきました。2つの数値が際立っていました。インターフェロンガンマ（INFγ）とインターロイキン6の値が、どちらも著しく高かったのです。グルップは検査結果を午後3時の研究室ミーティングに持ち込みました。このミーティングでは、問題解決と可能な選択肢のブレインストーミングを行うグループが集まりました。誰も何も気づきませんでした。

明らかなのは、彼女のインターロイキン-6値が正常値の1000倍に急上昇していたことだ。それが病気なのか症状なのか、あるいは問題の原因なのか、それとも体がそれを改善しようとする反応なのか、彼らには確信が持てなかった。

免疫反応の化学交響曲における音符や旋律の解釈は、まだ初期の芸術であり、インターロイキン-6は、炎症性、抗炎症性、押し引き性など、正常な免疫機能において様々な役割を果たすサイトカインであることが知られていました。また、関節リウマチの炎症にも部分的に関与していることが知られていました。

そして、ここがエミリー・ホワイトヘッドにとって非常に幸運なところでした。

偶然にも、ジューンは小児における関節リウマチの衰弱作用を熟知していた。自身の娘も患っており、長年文献を追っていたのだ。ジューンは、インターロイキン-6受容体を阻害し、炎症と腫脹を引き起こすサイトカインの放出を抑制するとみられる有望な新抗体に注目していた。「がん研究に携わる者なら、この抗体を知る由もなかったでしょう」とジューンは言う。「私が知ることができたのは、ただの幸運でした」。彼はこの抗体を発見した日本人教授に賞を授与したほどだった。

ほんの数ヶ月前、臨床試験をクリアし、ついにFDA（米国食品医薬品局）からトシリズマブという薬として承認されました。ジューンさんは、娘が症状を悪化させた場合に備えて、この薬を買いだめしていました。

さて、ジューンさんは、この新しい関節炎の薬はガンを患う子供にも効果があるのだろうかと考えました。

相談できる専門家はいなかった。彼らこそが専門家だったのだ。エミリーの熱は107度に達していた。トムとカリ・ホワイトヘッド夫妻は、意識不明の娘に対し、蘇生処置拒否を検討するよう指示されていた。

グルップはトシリズマブの処方箋を書いた。集中治療室で苦しんでいるエミリーのもとへそれを届け、医師たちに今後の予定を伝えた。グルップはこの薬がエミリーに効くと信じていた。効果がないかもしれないし、もっとひどい結果になるかもしれない。

この薬は新しく、CRS患者に試されたことがなく、CAR-T療法の副作用を治療した人もいなかった。「（ICUの医師たちは）彼をカウボーイと呼んだ」とジューンは思い出す。まるでワイルドウェスト、未知の領域だった。しかし、地図も前例もなく、未検証で証明されていない答えしか考えられなかった。

グルップ医師は注射器を用意し、トシリズマブをエミリーの静脈ポートに直接注入した。すると徐々に、抗インターロイキン-6抗体が受容体を阻害し、エミリーのサイトカインストームは鎮静化した。その後数日で、エミリーは人工呼吸器と血圧の薬から徐々に離脱したが、昏睡状態は続いた。

待つのは誰にとっても辛いことでしたが、特に両親にとっては辛かったです。一週間後、エミリーは病院のスタッフが歌う「ハッピーバースデー」のメロディーとともに目を開けました。彼女はちょうど7歳でした。そして、生きていました。

たった1個のCAR-T細胞で、最大10万個のがん細胞を死滅させ、驚くほど急速な寛解をもたらすことができます。これは、最も熱心な免疫療法士でさえも驚かせるほどです。サデラン氏はこれを「生きた薬」と呼んでいます。ジューン氏はこれを「がんの連続殺人犯」と呼ぶこともあります。

最初のCAR点滴からわずか4週間後、エミリーの検査結果には癌の兆候は見られませんでした。明らかに検査ミスだったため、ジューンは2回目の生検を指示しました。しかし、ミスはありませんでした。この処置は、エミリーの薬としても、そして概念実証としても、成功でした。それは喜ばしいことでしたが、それで終わりではありませんでした。エミリーは、この実験的な治療を受けた唯一の小児白血病患者ではありませんでした。

ジューンさんは小児病院で、別の若年性急性リンパ芽球性白血病患者、10歳の少女も治療していました。彼女の白血病はCAR-T療法に反応し、寛解状態になりましたが、2ヶ月後に再発しました。

生検の結果、この少女の白血病は変異し、CD19標的タンパク質を持たないB細胞に転移していたことが判明しました。癌は姿を変えましたが、彼女に投与できる新たなCARは存在しませんでした。

そして2012年9月、エミリー・ホワイトヘッドはオバマ大統領の署名入りの診断書を持って学校に戻りました。これは、がん撲滅への進歩の証として、アメリカのニュース番組「グッド・モーニング・アメリカ」で広く称賛された、国民に愛されるサクセスストーリーでした。もう一人の少女は病気で亡くなり、それは未だ成し遂げられていない課題を痛切に、そして謙虚に思い起こさせるものでした。

エミリー・ホワイトヘッドの完全寛解は大きなニュースとなり、この分野全体に活気を与え、CAR-Tへの資金提供と開発を急速に推進しました。

かつては共同研究チームだったが、今では競争相手となった両研究チームは、すぐに製薬企業と提携し、この技術を医薬品として実用化しました。国立がん研究所はカイト・ファーマ社（大細胞型B細胞リンパ腫の治療薬として承認されているCAR-T細胞療法「Yescarta」を開発）と提携し、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターはフレッド・ハッチンソンがん研究センターおよびシアトル小児研究グループと共同でジュノ・セラピューティクス社と提携しました。

製薬大手ノバルティスは、ペンシルベニア大学からCAR-T技術のライセンスを取得しました。エミリー・ホワイトヘッドさんに使用された治療法はFDAの承認を受けており、現在は「キムリア」というブランド名で販売されています。この承認は2017年に取得しましたが、CD-19 CAR-T療法は既に数千人の患者に効果を発揮しており、その中には数百人の小児がん患者も含まれています。

ALLが化学療法で治療可能な85%の小児患者でさえ、この新しい治療法の候補となります。しかし、小児にとって、このような治療法には隠れた代償が伴います。2年間の化学療法は、成長期の体と心に大きな負担をかけます。

現在キムリアとして知られるこの実験的治療は、医薬品であると同時に製品でもあります。血のようにオレンジ色に輝く美しい半透明のパッケージに入っています。一つ一つが患者自身のT細胞から作られ、患者に合わせてカスタマイズされています。

現在、これらの個別対応の単回注入は1回あたり47万5000ドルの費用がかかります。入院費用を加えると、患者1人あたりの総費用は100万ドルに迫ります。急性Bリンパ腫の次善の治療法は骨髄移植ですが、費用は10万ドル以上高くなります。この「経済的毒性」は、がん免疫療法などの最先端のがん治療における、未だに克服されていない深刻な副作用の一つです。

CAR-T細胞療法を受ける患者の場合、治療のプロセスはおおよそ次のようになります。対象となる患者は提携医療センターを訪れます。そこで採血され、2,200～2,500rpmで少なくとも15分間遠心分離され、T細胞が血漿、血小板、その他の成分から分離されます。

その後、T 細胞は極低温で凍結され、特殊なクライオバック容器に詰められ、ニュージャージー州モリスプレーンズにある 180,000 平方フィートのノバルティス本社施設に輸送され、そこで解凍され、患者のがんに特有のタンパク質を認識できるように再設計されます。

これは段階的に進められます。まずT細胞が活性化されます。次に、新たな遺伝的指示を含むウイルスがT細胞に導入されます。そして、数億個に達するまで増殖・増殖されます。こうして作られたスーパーソルジャーT細胞のクローン軍団は、再び凍結保存され、認定医療センターに送り返され、再解凍されて患者に点滴されます。

凍結保存により、世界中の患者様が治療を受けることができます。ウォークインセンターからカスタマイズされたT細胞治療の完了までの所要時間は22日です。予備データによると、これらの特注T細胞を用いた治療は、以前は治療効果が期待できなかった症例においても、持続的な奏効率をもたらすことが示唆されています。

エミリーもその幸せな統計の1つです。2019年7月現在、彼女は寛解状態にあります。目を輝かせたこの病気の少女は、今では10代前半です。ウクレレを弾いたり、ロードレースに参加したりしています。でも、基本的には、彼女は再び子供に戻っています。

もちろん、数千年かけて進化してきた免疫システムの瞬発力、フィードバックループ、そして抑制と均衡を意図的に操作することには大きな危険が伴い、実験的な治療法を患者、特に子供に用いることには大きな不安が伴います。同時に、こうした治療法の最悪の副作用は死であり、治療不可能な白血病も同様の結末を迎えます。

これらの最初の実験的治療法と、サイトカインストームに対する新たな治療法は、これらの患者にとって、そのメリットがリスクをはるかに上回ることをすぐに実証しました。CAR-T療法は、こうした患者にとって、まるで一夜にしてその数字を変えたかのようです。

CAR導入前は、エミリーのような子供たちの生存率はゼロでした。現在では、推定生存率は83%以上に達しており、CARと、がんが免疫反応を抑制するために用いる別の免疫療法薬を併用する併用療法によって、生存率はさらに向上しています。もちろん、目標は治癒です。

このがん治療技術の開発は別として、それにアクセスすることは別問題です。がん患者にとって、遅延や官僚主義は致命的になり得ます。子供たちに実験的な治療を施す倫理性を考慮する際に、依然として細心の注意が払われているのは理解できます。

ジューンはそれを理解しているが、同時に、命を救う可能性を秘めた実験的な薬が却下された時の代償を目の当たりにしてきた。エミリーもまさに同じ目に遭うところだった。彼女はCAR治療を開始することができず、長い倫理審査が終わる頃には、もう手遅れだった。

これは、急速な発見と技術革新に伴うもう一つの課題を浮き彫りにしています。それは、いかにして適切に規制を行いながら、できるだけ早く患者の手に、そして体内に届けるかということです。この画期的な時代において、臨床試験はこれまで以上に重要であり、より意義深いものとなっています。現在、数千もの新しいがん免疫療法薬が開発段階にあります。しかし、多くの患者はそれを十分に理解していません。驚くべきことに、すべての医師も理解しているわけではありません。

研究者たちはサイトカインストームとその制御方法への理解を深めており、CAR-T療法は以前よりもずっと容易で安全なものになっています。新たな実験的CARには、細胞に内蔵された「キルスイッチ」という形で、さらなる安全策が標準装備されています。フランケンシュタインが暴走した場合、研究者はプラグを抜くだけで済みます。

CARがFDA（米国食品医薬品局）の医薬品承認を受けてからわずか2年ですが、既にこの技術は当初の設計に基づいた新たなバリエーションで開花しつつあります。中には、患者自身のT細胞ではなくドナーから提供されたT細胞をベースとした新たなCARを開発する研究もあり、既存のオーダーメイドCARモデルよりも安価で入手しやすい既製のソリューションの開発を目指しています。また、CARにアドオンカスタマイズを施し、他のがん免疫療法と組み合わせて効果を高めている研究室もあります。

マサチューセッツ総合病院の研究者らは最近、ネイチャー・バイオテクノロジー誌に、CAR を最も一般的かつ最も致死的な脳腫瘍である神経膠芽腫に標的とするための、まさにそのような独創的な組み合わせアプローチの結果を発表しました。

さらなる進歩が待ち遠しいです。膠芽腫の診断からの平均生存期間はわずか15ヶ月です。膠芽腫は、すべての癌細胞が同じ抗原を発現しているわけではないため、特に治療が困難です。

この新しいアプローチでは、コンパクトなCARが血液脳関門を通過し、ドラッグスターがパラシュートを開くように、連結された二次抗体誘導システムを展開します。CARは2つの独立した誘導システムと、がん標的を「見る」ための2つの異なる手段を備えています。ヒト神経膠芽腫の前臨床モデルにおいて、この追加の「二重特異性T細胞エンゲージャー」（BiTE）は、CARが腫瘍の80%を除去するのに役立ちました。

理論上は、他の誘導システムやがん抑制ペイロードを取り付けたり、改良やカスタマイズ、改良を無限に続けていくことも可能です。想像力と生物学の両方に導かれ、進化し続ける設計です。CAR-Tはまさにゲートウェイテクノロジーであり、近い将来に登場するCAR-Tが、テスラ モデルXとフォード モデルTの類似性と同じくらい、初期の設計に似ていると考えるのは無理からぬことです。

カスタマイズ可能なバリエーション、コラボレーション、そして創造的な組み合わせは、この複雑な疾患に対する論理的な対応であり、変化する問題に対する変化する答えです。明らかなのは、がんと免疫システムがどれほど複雑で個人的なものであるかを私たちがますます理解するにつれて、現在「個別化」医療と考えられているものが、いつか単に医療と呼ばれるようになるということです。

CAR-T療法はこれまで、リンパ腫や白血病といった一部の「液体」がんにおいて有効性が実証されています。次の課題は、この成功を固形腫瘍（肝腫瘤、肺がん、脳病変など）の治療にも応用することです。