赤ちゃんが記録的な速さでカスタムCRISPR治療を受ける

昨年8月、KJ・マルドゥーンは致命的となる可能性のある遺伝性疾患を持って生まれました。わずか6ヶ月後、彼は彼のために特別に設計されたCrispr治療を受けました。

マルドゥーンさんはCPS1欠損症と呼ばれる希少疾患を患っており、血液中に危険な量のアンモニアが蓄積します。この疾患を持って生まれた赤ちゃんの約半数は、早期に死亡します。現在の治療法である厳しい食事制限と肝移植は理想的ではありません。しかし、フィラデルフィア小児病院とペンシルベニア大学医学部のチームは、Cripsrを用いて、通常数年かかる薬剤開発期間を短縮し、わずか数ヶ月でKJ用の個別化医薬品を開発することに成功しました。

「非常に悲惨な結果に直面している患者がいました」と、KJの治療を開発したチームの一員で、ペンシルベニア大学およびフィラデルフィア小児病院のトランスレーショナルリサーチ教授、キラン・ムスヌル氏は言う。

KJが生まれたとき、彼の筋肉は硬直し、無気力で、食事を取ろうともしませんでした。3回の治療を経て、KJは両親が想像もしていなかった発達の節目を迎え始めています。今では特定の食べ物を食べられるようになり、一人で直立して座れるようになりました。「彼は本当に素晴らしい進歩を遂げました」と父親のカイル・マルドゥーンさんは言います。

この症例の詳細は、本日ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載され、ニューオーリンズで開催された米国遺伝子細胞治療学会年次総会で発表された研究論文に掲載されました。この研究は、治療法がほとんど、あるいは全くない希少疾患の患者向けに、個別化された遺伝子編集治療を開発するための青写真となる可能性があります。

体がタンパク質を消化する過程で、アンモニアが生成されます。CPS1と呼ばれる重要な酵素がこの有毒な副産物を除去するのに役立ちますが、CPS1欠損症の人はこの酵素を欠いています。体内のアンモニアが過剰になると、臓器の損傷、さらには脳損傷や死に至る可能性があります。

KJは誕生以来、特別なアンモニア低減薬と低タンパク質食を服用してきました。しかし、特注のCRISPR薬を投与されたことで、深刻な副作用もなく、薬の服用量を減らし、より多くのタンパク質を摂取できるようになりました。彼はまだ入院中ですが、医師たちは1ヶ月ほどで退院できると期待しています。

KJの両親と医療チームは、Crispr療法を完治とまでは言いませんが、KJの症状改善は期待できるとしています。「まだ治療の初期段階なので、この療法の効果を完全に理解するには、KJを注意深く観察し続ける必要があります」と、フィラデルフィア小児病院の遺伝性代謝疾患遺伝子治療フロンティアプログラムのディレクターであり、ペンシルベニア大学医学部小児科助教授でもあるレベッカ・アーレンズ＝ニクラス氏は述べています。彼女はムスヌル氏との共同研究を主導しました。彼女は、Crispr療法によってKJの重度の遺伝子欠乏症はおそらく軽症化したものの、将来的には薬物療法が必要になる可能性があると述べています。

アーレンス＝ニクラス氏とムスヌル氏は2023年に共同研究を行い、個々の患者に合わせたカスタマイズされた遺伝子編集治療法の開発可能性を探りました。彼らは、CPS1欠損症を含む、アンモニアを処理する能力に影響を与える遺伝性代謝疾患群である尿素サイクル異常症に焦点を当てることにしました。多くの場合、患者は肝移植を必要とします。乳児ではこの手術は可能ですが、医学的に複雑です。アーレンス＝ニクラス氏とムスヌル氏は、別の道を見つける機会を見出しました。

KJ君が生まれたとき、研究者たちはゲノムシーケンシングを用いて、彼の疾患の原因となる特定の遺伝子変異を特定しました。その結果、KJ君はCPS1遺伝子において、両親からそれぞれ1つずつ、計2つの異なる変異を受け継いでいたことが判明しました。研究チームは、重度のCPS1欠損症を有する無関係の患者で以前に報告されていた変異を標的とすることに決定しました。もう1つの変異は、これまで報告されていませんでした。

KJのチームは、DNAを精密に編集できるノーベル賞受賞技術「Crispr」に着目しました。現在、Crisprをベースにした医薬品は市販されているものが1つだけです。2023年後半に承認されたこの医薬品は、鎌状赤血球症とβサラセミアの治療薬です。数万人から数十万人の患者に影響を与える、より一般的な疾患を対象としたCrisprベースの治療法も開発中です。

Crisprの魅力は、現在の医療の大半が単に症状を治療するのとは異なり、疾患の根本的な遺伝的原因に直接対処できる可能性にあります。承認されているCrispr療法であるCasgevyは、1回限りの治療として投与されます。しかし、フィラデルフィアを拠点とするチームは、安全性への懸念から、KJの治療を再発防止のために低用量から開始し、副作用が起こらないように特別に設計しました。デュシェンヌ型筋ジストロフィーを患う27歳のテリー・ホーガンさんは、2022年に、初めてカスタムCrispr治療を受けた直後に亡くなりました。彼の死因は、Crispr分子を送達するために使用されたウイルスへの反応である可能性が高いと考えられています。

KJの治療には、DNA配列中の1つの「文字」を別の文字に変化させることができる「塩基編集」と呼ばれるCrisprの亜種が用いられた。研究者らは、塩基編集成分を脂質ナノ粒子と呼ばれる微小な泡に封入し、点滴で投与した。

しかし、KJに投与する前に、マウスとサルで安全性試験が行われました。この薬は未承認であったため、研究チームは個々の患者に実験的な治療を行うために、米国食品医薬品局（FDA）の許可を得る必要がありました。研究者たちは2月14日にFDAに申請し、2月21日に承認を取得しました。そして2月25日にKJに最初の投与を行いました。

「報告されている臨床反応は実に印象的です」と、ボストン小児病院の神経科医で、KJの治療には関わっていないティモシー・ユー氏は語る。彼は、フィラデルフィアチームのアプローチは「最初から最後まで非常に思慮深く、包括的なプロセスだった」と述べている。

ユウ氏の研究室は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）（タンパク質の産生を阻害する短い分子）をベースにした、患者一人ひとりに合わせた遺伝子治療薬の開発に取り組んできました。ユウ氏は、バッテン病という希少かつ致死的な神経変性疾患を患う少女のために、10ヶ月かけてパーソナライズされたASOを開発しました。この治療薬は、患者の名前であるミラにちなんで「ミラセン」と名付けられました。これは、患者一人ひとりの遺伝子変異を治療するためにオーダーメイドで作られた初の薬剤でした。この治療により、ミラの容態と生活の質は一時的に改善しましたが、最終的には2021年2月に10歳で亡くなりました。

「Crispr塩基編集の強みは、様々な遺伝子変異への幅広い適用性です。しかし、弱点は、Crisprを様々な臓器に効率的かつ安全に送達できることを実証する段階がまだ初期段階にあることです」とYu氏は語る。一方、ASOは、Crisprでは治療が難しい脳、脊髄、眼への使用について十分な検証を受けている。

Crisprは様々な遺伝性疾患やがんに対処できる可能性を秘めていますが、体内の適切な場所に送達することが依然として課題となっています。承認されているCrispr医薬品「Casgevy」は、患者の細胞を採取し、体外で編集するという、骨の折れる高額なプロセスを必要とします。体内に直接投与する薬剤の方がはるかに現実的です。脂質ナノ粒子は自然に肝臓に集まるため、肝臓は最初の標的として容易ですが、この方法で治療できる疾患は限られています。

尿素回路障害は主に肝臓に由来するため、カスタムCRISPR医薬品の主要な標的となる可能性があります。「私たちは新たな戦略を書いたばかりです」と、この論文に協力したカリフォルニア大学バークレー校イノベーティブ・ゲノミクス研究所の科学ディレクター、フョードル・ウルノフ氏は述べています。

ウルノフ氏は、KJの症例は、オーダーメイドの遺伝子治療が迅速に開発され、重症患者の治療に効果的に使用できることを示していると述べている。「この治療法は、様々な理由で失敗する可能性がありました」と彼は言う。「何も保証されていませんでした」。彼は毎日、治療薬の開発が完了する前にKJが亡くなってしまうのではないかと不安に駆られていた。

研究チームはこの治療法の製造コストの正確な額を明らかにしなかったが、ムスヌル氏によると、肝臓移植の費用とほぼ同額で、約80万ドルだったという。製造に関わったアルデブロン社、ダナハー社、インテグレーテッドDNAテクノロジーズ社は、現物寄付を行った。

「そこに到達するには多くの作業が必要ですが、いつか遺伝子のスペルミスが原因で稀な病気の患者が早死にすることがなくなることを願っています。なぜなら、私たちはそれを修正できるようになるからです」とムスヌル氏は言う。