中立遺伝子と適応遺伝子の進化的重要性

チャールズ・ダーウィンは1859年に『種の起源』で自然選択による進化論を提唱した際、適応、すなわち生物が新しい環境や変化する環境で生き残ることを可能にする変化に焦点を当てました。彼は、好ましい適応のための選択によって、古代の祖先種が徐々に無数の種へと多様化していったと示唆しました。

この概念は非常に強力で、進化とは適応のことだと考えるほどでした。ですから、半世紀もの間、学界では進化は適応ではないという見解が主流だったことを知ると、驚くかもしれません。

選択は疑う余地がないが、多くの科学者は、進化の変化のほとんどはゲノムレベルで現れ、本質的にランダムで中立的であると主張している。自然選択によってもたらされた適応的変化は、確かにヒレを原始的な足へと形作るかもしれないが、そうした変化は進化の過程においてわずかな貢献しか果たさない。進化の過程では、DNAの構成はほとんどの場合変化しても、実質的な影響は及ぼさないからだ、と彼らは述べている。

しかし現在、一部の科学者は、中立理論として知られるこの考え方に反論し、ゲノムは理論が示唆するよりもはるかに多くの進化的適応の証拠を示していると主張しています。この議論は、生物多様性を生み出すメカニズムの理解、自然集団の規模が時間とともにどのように変化してきたかについての推論、そして種（私たち自身も含む）の進化史を再構築する能力に影響を与えるため、重要です。将来は、中立理論の最良の部分を活用しつつ、経験的に裏付けられた選択の影響を真に認識する新しい時代が到来するかもしれません。

変動の「顕著な割合」

ダーウィンの核となる洞察は、不利な形質を持つ生物は負の選択（あるいは浄化選択）によって徐々に淘汰され、有利な形質を持つ生物はより頻繁に繁殖し、それらの形質を次世代に伝える（正の選択）というものでした。選択は、これらの貴重な形質の普及と洗練を促しました。20世紀前半の大部分において、集団遺伝学者は、集団間および種間の遺伝的差異は、主に正の選択による適応に起因すると考えていました。

しかし1968年、著名な集団遺伝学者の木村資生は、分子進化の中立理論によって適応主義の見解に反論した。彼は簡単に言えば、種内および種間の遺伝的変異の「かなりの部分」は自然選択ではなく遺伝的浮動、つまり有限集団におけるランダム性の影響によるものであり、これらの差異のほとんどは生存や繁殖に機能的な影響を与えないと主張した。

翌年、生物学者のジャック・レスター・キングとトーマス・ジュークスは「非ダーウィン進化論」を発表し、進化の過程におけるランダムな遺伝的変化の重要性を同様に強調した。その後、新中立派とより伝統的な適応論者の間で二極化した議論が繰り広げられた。浄化淘汰によって有害な突然変異が除去されることには全員が同意していたものの、中立派は集団間または種間の違いの大部分は遺伝的浮動によって説明できると確信していたのに対し、適応論者は適応形質に対する正の選択によるものだと主張した。

議論の多くは、木村氏が「かなりの割合」の遺伝的変異を具体的に何を意味していたかにかかっていると、イェール大学公衆衛生大学院の生物統計学者で進化生物学教授のジェフリー・タウンゼント氏は述べている。「50%でしょうか？5%でしょうか、0.5%でしょうか？私にはわかりません」と彼は述べた。木村氏が当初この理論を提唱したのは定量的ではなく定性的なものだったため、「彼の理論は後のデータによって否定されることはなかった」。

それでも、中立理論は多くの生物学者に急速に受け入れられました。これは、木村が当時最も著名な理論集団遺伝学者の一人として名声を得ていたことによるところが大きいですが、理論の数学的側面が比較的単純で直感的だったことも追い風となりました。「中立理論が広く受け入れられた理由の一つは、物事をはるかに容易にしてくれたことです」と、現在オレゴン大学に所属する集団遺伝学者のアンドリュー・カーンは述べています。彼はインディアナ大学の集団遺伝学者マシュー・ハーンと共に、中立理論50周年を記念した『Molecular Biology and Evolution』誌の特集号に論文を寄稿しました。

ハーン氏は、進化の中立モデルを集団に適用するには、選択の強さ、集団の大きさ、変異が優性か劣性か、あるいは変異が他の変異と相互作用するかどうかを知る必要はないと説明した。中立理論では、「推定が非常に難しいパラメータはすべて排除される」のだ。

中立モデルに必要な唯一の重要な入力は、集団サイズと世代ごとの突然変異率の積です。この情報から、中立モデルは集団内の突然変異頻度が時間とともにどのように変化するかを予測できます。その単純さから、多くの研究者が中立モデルを便利な「ヌルモデル」、つまり観察された遺伝的変異のパターンに対するデフォルトの説明として採用しました。

しかし、一部の集団遺伝学者は木村の主張に納得しなかった。例えば、カリフォルニア大学デービス校の理論集団遺伝学者ジョン・ギレスピー（カーンの博士課程の指導教官）は、1970年代初頭に、自然選択に基づくいくつかのモデルが、自然界で観察されるパターンを中立モデルと同等、あるいはそれ以上に説明できることを示した。

より根本的な問題として、中立理論の帰無モデルを反証するのに十分なデータがない場合でも、自然選択が起こっていないとは限らないと、ノースカロライナ大学シャーロット校の進化遺伝学者、レベッカ・ロジャーズ氏は述べている。「データが限られているときはいつでも、議論は非常に激しくなります」と彼女は述べた。

数十年にわたり、それが問題の核心でした。木村氏が中立説を提唱したのは、安価なシーケンシング技術やポリメラーゼ連鎖反応が利用可能になる前、遺伝子配列データが乏しい時代でした。論争を解決するにはゲノム変異に関する知識が不十分だったため、理論的な根拠以外に、その教義を広く証明または反証する簡単な方法はありませんでした。

中立性についての強い感情

木村の論文から50年が経った今日、ゲノム配列解析のコスト削減と洗練された統計手法の発達により、進化理論家は適応変異と中立進化が種間差異に及ぼす影響を定量化する研究において大きな前進を遂げています。ヒトやショウジョウバエといった種においては、データは広範な選択と適応を明らかにしており、少なくとも一部の研究者からは、木村の当初の考えに対する強い反発が生じています。

「種内および種間での適応的変異の普遍性は、より包括的な分子進化理論を模索する必要があることを意味している」とカー​​ンとハーンは最近の論文に書いている。

大多数の研究者は、当初提唱された厳密な中立性は誤りであることに同意しているものの、中立理論の改良によってその弱点が克服されたと指摘する研究者も多くいます。当初の中立理論の欠点の一つは、集団規模の異なる種間で観察されるゲノム進化の異なるパターンを中立理論が説明できなかったことです。例えば、集団規模の小さい種は、平均して有害な突然変異をより多く有します。

この問題に対処するため、木村の教え子で現在国立遺伝学研究所の名誉教授を務める太田智子は、1973年に分子進化のほぼ中立理論を提唱しました。この中立理論の修正版は、多くの突然変異が厳密に中立ではなく、わずかに有害であると示唆しています。太田は、集団のサイズが十分に大きければ、浄化選択によってわずかに有害な突然変異さえも排除されると主張しました。しかし、集団のサイズが小さい場合、浄化選択の効果は弱まり、わずかに有害な突然変異が中立的な振る舞いをする可能性があります。

カーン氏によると、ほぼ中立理論にも問題点があったという。例えば、生物の異なる系統間で観察される進化速度の違いを説明できないのだ。こうした疑問に対し、太田氏と、現在九州大学生物学教授を務める立田英徳氏は、1990年にほぼ中立モデルのさらに別のバリエーションを考案した。

ほぼ中立理論の立場については、依然として意見が大きく分かれる可能性がある。「ほぼ中立理論の予測は非常によく裏付けられています」と、ミシガン大学でゲノム進化を研究し、『分子生物学と進化』誌の特集号にも寄稿したジャンジー・チャン氏は述べた。

カーン氏とハーン氏は意見が一致しない。ほぼ中立的な理論は「最初からあまり説明がつかず、その後、魅力的なアイデアをデータの厳しい批判から守ろうとして、あちこちで操作された」とカーンは電子メールで述べた。

中立的に進化する量はどのくらいですか?

タウンゼント氏にとって、中立派と選択派の間で続いている議論は、特に有益なものではない。むしろ彼は、「これは、どれだけの選択が行われているのかという定量的な問題に過ぎません。そこには、完全に中立的な場所もあれば、中程度に選択された場所もあれば、非常に強い選択が行われている場所もあります。そこには、様々な分布があるのです」と述べた。

タウンゼント氏が進化生物学者としての訓練を受けた後、約10年前にがん研究を始めたとき、がん生物学者がゲノムの個々の部位における変異率に関する情報を明らかにできるほど詳細なレベルで変異を研究し始めていることに気づいた。これは、ほとんどの集団遺伝学者が研究対象の野生集団からは得られない貴重な情報である。しかし、自然選択を研究するがん生物学者はほとんどいない。タウンゼント氏は進化生物学のバックグラウンドを活かして、まさにこの分野にこの研究を持ち込んでいる。

10月下旬に国立がん研究所ジャーナルに掲載された論文で、タウンゼント氏とイェール大学の同僚たちは、がんにおける変異の進化解析の結果を発表しました。「私たちは、部位ごとに異なる変異の選択強度を実際に定量化することが可能になりました」と彼は述べています。がん細胞には変異が溢れていますが、そのうちがんにとって機能的に重要なのはごく一部です。選択強度は、個々のがんにおいて、様々な変異が増殖を促進する上でどれほど重要であるかを明らかにし、ひいてはどの変異が治療標的として最も有望であるかを明らかにします。

「選択強度の定量化は、がん治療の指針となる上で極めて重要だと私は考えています」とタウンゼント氏は述べた。「私が言いたいのは、今日の医師たちは『この患者にはどの薬を投与すべきか？』という問題に直面しているということです。そして、それらの薬が標的とする変異が実際にどれほど重要なのかを定量化できていないのです。」タウンゼント氏は、いつの日かこの進化論的枠組みが、適切な薬を選択するための遺伝学的根拠を提供し、さらには特定の腫瘍が治療に対する耐性を獲得する過程を予測できるようになることを期待している。

最も強い選択を受けている突然変異を特定することは明らかに有用かつ重要ですが、選択は選択対象に隣接するゲノム領域に微妙ながらも重要な間接的な影響を及ぼすこともあります。

こうした間接的な影響の最初の兆候は、1980年代から90年代にかけてポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の登場によって現れました。この技術により、研究者は初めて遺伝子配列におけるヌクレオチドレベルの変異を観察することが可能になりました。研究者が発見したことの一つは、遺伝子変異のレベルとゲノムの特定の領域における組換え率の間に明らかな相関関係があることでした。

組み換えとは、精子と卵子が生成される減数分裂において、母系と父系の染色体が互いにDNAブロックを交換するプロセスです。これらの組み換えにより、ゲノム全体の遺伝的変異がシャッフルされ、以前は一緒に存在していた対立遺伝子が分裂します。

2005年までに、研究者たちは様々な生物の全ゲノムデータを取得できるようになり、遺伝的変異のレベルとあらゆる場所での組み換え率の間に明らかな相関関係が見られるようになったとカーン氏は述べた。この相関関係は、直接的な純化選択や中立浮動を超えた力が、ゲノム全体にわたって変異レベルの差を生み出していることを意味していた。

カーンは、ゲノム全体にわたる組み換え率の違いは、遺伝子ヒッチハイクと呼ばれる現象を示していると主張している。有益な対立遺伝子が隣接する中立的な変異と密接に連鎖している場合、自然選択はそれら全てに一体として作用する傾向がある。

遺伝子ヒッチハイクは、進化遺伝学者が突如として連鎖選択と呼ばれる全く新しい力について懸念を抱くようになったことを意味しているとカーンは述べた。集団においてゲノムのわずか10%が直接選択を受けている場合、連鎖選択ははるかに大きな割合、おそらく30%か40%に影響を及ぼす可能性があることを意味する。

そしてもしそれが真実ならば、適応変異の選択は間接的に隣接するゲノム領域を形成し、「中立対立遺伝子の頻度が遺伝的浮動以上のものによって決定され、代わりに選択によって誘発される新たな確率的層を持つ状況」につながるとカーンは電子メールで説明した。連鎖選択は中立の下で予想されるよりも多くの世代間の差異を生み出すだろう。

張氏は、連鎖性の中立変異は依然として中立であると指摘する。有益な対立遺伝子にヒッチハイクしている可能性はあるが、その連鎖はランダムであり、有害な対立遺伝子に連鎖し、「背景選択」によって淘汰される可能性も同様にある。つまり、中立変異の運命は依然として偶然に決定される。

カーン氏も同意見だ。中立変異は依然として中立だが、中立理論が予測するような挙動は示していない。連鎖部位における純化選択は「対立遺伝子頻度に浮動以上のノイズを加える」一方で、背景選択とヒッチハイクは中立状態よりも遺伝的変異を減少させると彼は述べている。

中立モデルと人類の進化

「中立モデルは間違いなく多大な理論的成果を生み出してきたが…中立理論の説明力は決して並外れたものではない」とカーンとハーンは論文に記している。「提唱から50年が経ち、ゲノム配列解析が安価になり、膨大な集団ゲノムデータセットが蓄積された現代において、中立理論の説明力はさらに低下しているように見える。」

人間においては、最近の証拠は「私たちが考えていたよりもはるかに多くの適応が存在する」ことを示唆しているとカーン氏は述べた。近年の人類の進化は、主に新しい地理的場所への移住の歴史であり、そこで人類は新たな気候や病原体に遭遇し、適応を余儀なくされた。2017年、カーン氏は論文を発表し、人間の適応の大部分は、ゲノム内の既存の遺伝的変異から生じたものであり、集団全体に急速に広がった新たな変異ではないことを示唆した。

それでも、ヒトゲノムのうち実際にタンパク質をコードしているのはわずか約1%だと、ワシントン州立大学の進化ゲノム学者オマール・コルネホ氏は述べている。おそらくゲノムの約20%が、これらのコード領域の発現時期と場所を制御していると考えられる。しかし、それでもゲノムの約80%は機能が未解明のままである。

ゲノムのこの非コード領域の一部は、転移性遺伝要素（トランスポゾン）によって引き起こされる反復DNA配列で満ち溢れています。これらの要素はゲノム全体に複製され、挿入されます。シカゴ大学海洋生物学研究所でトランスポゾンの役割を研究している分子進化遺伝学者、イリーナ・アルキポワ氏によると、たとえこれらのトランスポゾンの一部が遺伝子発現に影響を与えるとしても、「ゲノムのこの部分は、木村氏の意味では本質的に中立です」とのことです。そのため、ゲノムの非機能領域に中立モデルを適用することで、人類（および様々な他の生物）の人口動態史を非常に正確に推測できるとコルネホ氏は述べています。

カーン氏はこれに異議を唱える。「人類の人口動態を正確に推定できているかどうか、全く分からない」と彼はメールで述べた。人口が中立的に進化する様子をコンピューターでシミュレーションすれば、人口動態を推定する手法は有効だが、連鎖選択を導入すると、これらの手法は機能しなくなる。

カーン氏はヒトゲノムの何パーセントが機能的であるかについては確信を持っていないが、遺伝的連鎖がゲノムのかなりの部分（まだ未解明の部分）に影響を与えていると考えている。ヒトゲノムにおける適応の証拠が蓄積されていることから、ゲノムのかなりの部分（おそらく遺伝子の連鎖による選択）が連鎖選択の影響を受けている可能性が高いとカーンは示唆した。「その割合がどれくらいなのかは、まだ分かっていないのです。」

ファニー・プイエ氏とベルン大学およびスイス・バイオインフォマティクス研究所の計算遺伝学者の同僚らが最近eLife誌に発表した論文は、その数字を明確に示している。「ヒトゲノムの最大80～85%は背景選択の影響を受けている可能性が高い」と著者らは記している。

研究者たちは、DNA修復過程における組み換えによってもたらされる遺伝子の偏りを考慮した後、ヒトゲノムの5%未満が偶然のみによって進化したと結論付けました。eLifeの編集者は論文の要約で、「これは、私たちの遺伝物質の大部分は非機能的配列で構成されている一方で、その大部分は何らかの選択によって間接的に進化していることを示唆している」と述べています。

生物学者がより微妙な選択の兆候を認識できるようになるにつれて、この推定値はさらに上昇する可能性があります。集団ゲノミクスの新たなフロンティアは、身長、肌の色、血圧など、多遺伝子性の形質、つまり数百あるいは数千の遺伝子が協調して作用する形質に焦点を当てています。例えば、身長を伸ばすための選択は、分散した多数の遺伝子の変化を積み重ねることで初めて効果を発揮します。同様に、農家が収穫量を増やすためにトウモロコシの品種を選抜する場合、その影響は通常、多くの遺伝子に同時に現れます。

しかし、自然集団における多遺伝子適応の検出は「非常に難しい作業」だとカーン氏は言う。なぜなら、多数の遺伝子が複雑かつ非線形的に相互作用している可能性が高いからだ。こうした一連の変化を見抜くための統計的手法は、開発が始まったばかりだ。カーン氏によれば、適応には「全く別の種類の」適応を理解することが必要になる。なぜなら、個々の変異頻度における多くの小さな変化が、全体として自然選択に影響を与えるからだ。

言い換えれば、これはゲノム進化に影響を与える、またしても中立ではないメカニズムの一つです。中立理論は過去半世紀にわたり、様々な形で有用性を発揮してきましたが、進化論の未来は、選択がどのように、そしてどの程度、私たちのゲノムを容赦なく形作っているのかを正確に解明するという困難な作業を実行するための、より優れた方法を見つけることにかかっているのかもしれません。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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