実際にCOVID治療薬を生み出す可能性のある薬物試験

2021年5月24日午前8時

研究の中には規模が小さすぎるものもあれば、製薬業界に偏りすぎているものもあります。しかし、より大規模で大胆なアプローチによって（ついに！）どの薬がウイルスに効き、どの薬が効かないのかが明らかになるかもしれません。

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新型コロナウイルス感染症に効果のある薬を探す科学的試験のほとんどは役に立たなかった。

これらの研究はランダム化されておらず、つまり薬を投与された人と投与されなかった同じような人を比較していなかったか、あるいは統計的に検出力が不十分で、被験者が少なすぎて実際の結論を導き出すことができなかったかのいずれかであった。

まあ、「#NotAllTrials」なんて言い訳はやめてください。確かに、昨年はパンデミックの行方を変えた、人命を救う注目すべき研究がありました。例えば、英国における新型コロナウイルス感染症治療ランダム化評価試験（通称「Recovery」）の結果では、安価なステロイド薬デキサメタゾンが重症患者の生存率向上に役立つことが示されました。素晴らしいですね。しかし、概して、優れた試験でさえ、効果のある薬よりも効果のない薬の方が多かったのです。これは知っておくべき重要なことですが、どの薬が患者を早く退院させられるかは分かりません。

ここ数週間、欧米の研究者たちは、こうした状況を変えようと新たな取り組みを開始しました。複数の薬剤を用いた大規模な無作為化試験で、真の答えを得るための研究です。集団ワクチン接種によって、世界中で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染者数と死者数は激減しましたが、インドやブラジルといった国々は依然として危機的状況にあります。新型コロナウイルス感染症が制御されつつあるように見える地域でも、完全に根絶されることはないかもしれません。私が言いたいのは、COVID-19に感染した人の生存率を高めたり、あるいは単に症状が早く改善したりする薬があれば、非常に良いということです。そのような薬がまだ見つかっていないという事実、そして、そのような薬を見つける可能性が最も高い研究が今まさに開始されているという事実は、現在の薬剤の特定と評価の方法の問題点を如実に物語っています。

数字で見てみよう。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発生から昨年11月までの間に、ClinicalTrials.govと世界保健機関（WHO）の国際臨床試験登録プラットフォームは、50万人以上の患者を対象に、2,895種類以上の薬剤または薬剤の組み合わせ（試験の「アーム（腕）」）を対象とした2,000件以上のCOVID-19薬物試験を実施しました。米国食品医薬品局（FDA）の2人のリーダー、ジャネット・ウッドコック局長代理と医薬品評価研究センター（CDM）のケビン・ブギン氏は、Nature Reviews Drug Discovery誌に寄稿し、これらの試験アームのうち、ランダム化比較試験または統計的に健全だったのはわずか5%だったと報告しています。「試験の規模が小さすぎただけでなく、ほとんどの試験では目標人数にも達しなかったため、結局何の情報も得られませんでした」とウッドコック氏は言います。「何百もの試験に患者が殺到したにもかかわらず、何の結果も得られなかったのです。」

ウッドコック氏とブギン氏は、新型コロナウイルス感染症の研究者がすでに知っていたことを確認した。私はほぼ1年前にこの問題について書いたが、2020年3月から5月にClinicalTrials.govのデータベースに登録された1,551件の新型コロナウイルス感染症薬の治験を調査したところ、高品質の結果が得られたのはわずか3分の1だった。ほぼ同じ時期に、2020年上半期の新型コロナウイルス感染症の治験を調査したStatの記事では、治験のほぼ半数が100人未満の被験者登録を計画しており、おそらく何も示すには少なすぎることがわかった。また、6件に1件の研究はクロロキンとヒドロキシクロロキンという薬に関するものだった（これらの薬は新型コロナウイルス感染症には効果がないという証拠が出た後も継続された）。これらの研究者の誰もこのような言葉を使っていなかったが、もう一度言う。たわごとだ。

現在、ウッドコック氏は、国立衛生研究所（NIH）を中心とする同僚や、世界中に広がる研究者ネットワークとともに、新たな弾みをつけようと取り組んでいる。世界保健機関（WHO）は、多群連帯試験を再開する。この試験は2020年3月に抗ウイルス薬を検討する目的で開始されたが、いずれも効果がなかった。今回、新型コロナウイルス感染症は人の免疫系に危険な過剰反応を引き起こす可能性があるため、この試験では、再利用された一連の免疫抑制薬を検討する。（ネイチャー誌によると、この試験では、インフリキシマブと呼ばれる免疫抑制剤、抗炎症薬のイマチニブ、そしてアルテスネートと呼ばれる抗マラリア薬が検討される。WHOの広報担当者タリク・ヤシャレビッチ氏はこれらの薬剤については明言を避けたが、「これらの新しい治療選択肢を迅速に評価できるよう、45カ国以上で集中的な準備作業が進行中だ」と述べた。）

米国では、「新型コロナウイルス感染症治療薬・ワクチン開発の加速」（ああ、アクティブ）と呼ばれる一連の臨床試験の新たな段階として、軽症または初期の新型コロナウイルス感染症の患者を治療するための再利用薬（研究者らはまだどの薬かは明らかにしていない）も試験対象としている。アクティブのこれまでの臨床試験では、例えばモノクローナル抗体がウイルスと闘うのに役立つことがわかったが、高価で使い方が難しい（静脈注射する必要があり、病院に行く必要がある）という。アクティブの別の臨床試験では、新型コロナウイルス感染症のもう1つの深刻な症状である血栓を治療する薬の使用プロトコル策定に役立った。この新しい臨床試験はアクティブ6で、「病気のごく初期の患者を対象に、経口用の再利用薬を検討する計画だ」とウッドコック氏は言う。「おそらくもっと早く始めるべきだった。そうしていればよかった」

欧州では他にも研究が進められています。すでに進行中の研究も、有用な転用薬を対象とするものです。深呼吸して、さあ始めましょう。「市中肺炎に対するランダム化、埋め込み型、多因子、適応型プラットフォーム試験」（そう、Remap-Capです）です。この研究は、インターロイキン-6と呼ばれる炎症性分子の阻害剤であるトシリズマブとサリルマブで良好な結果を得るという稀有な成功を収めています。インターロイキン-6を阻害することで、抗炎症作用と免疫抑制作用が得られます。

Remap-Capが成功したのは、Recoveryを運営している人々や、現在SolidarityやActiv-6に取り組んでいる人々と同様に、規模とスピードを重視して構築された「プラットフォーム試験」だったからだ。「パンデミックに備えられるように設計しました。『A』と『P』、つまり適応型プラットフォームとなるように設計したのです」と、インペリアル・カレッジ・ロンドンの麻酔科・集中治療科長であり、この試験の英国主任研究者であるアンソニー・ゴードンは言う。「だからこそ、市中感染肺炎を研究していたのです。市中感染肺炎に感染する可能性があることはわかっていましたし、パンデミックが発生した場合に適応できる一般的な設計上の特徴がありました」。結局のところ、COVID-19自体が市中感染肺炎なのだ。ゴードンのチームは、迅速な並行検査を実行できるように設計された大規模なネットワークを構築した。彼らは抗生物質から始めたが、同じマスタープロトコルで抗ウイルス薬や他の薬に簡単に切り替えることができた。

ソリダリティ・アンド・リカバリーの試験は、大規模な集団で多種多様な薬剤を使用するという、同様の原則に基づいて実施されました。米国では、2020年春、病院が供給不足に陥り、収容能力を超えてCOVID患者で溢れかえっていた時期に、アクティブ・プログラムも同様の原則に基づいて実施されました。

しかし、アクティブの最初の一連の研究は、何が効かないのかを見つけるのに最も役立ちました。これは必ずしも悪いことではありません。どの薬が効かないのかを知ることは、どの薬が効くのかを知ることと同じくらい重要です。実際、新しい研究であるアクティブ6は、その両方に挑戦します。「アクティブ6に着手した時、私たちは基準をもう一度再設計する必要があることに気づきました。私たちは単に最も効果的な薬を見つけようとしていたわけではありません」と、国立衛生研究所財団（NIHと製薬会社などの民間企業との提携を担当する団体）のステイシー・アダム副社長は言います。「人々は、患者に不利益をもたらすかもしれない逸話的な薬を何に使用していたのか？それが実際に基準になりました。それが使用されていたかどうか」と彼女は回想します。

そこで研究者らは、すでに使用されているが効果がない可能性のある薬と、まだ誰も試していないが効果がある可能性のある薬の試験に目を向けた。最終的に、医師、製薬会社、研究者から1,500件の提案が寄せられた。アドバイザー委員会はそれを30の可能性のある薬に絞り込み、現在、最終的に試験の腕として発表される4つである。複数の腕と共通の対照群を持つ試験では、最終的に腕あたりのボランティアの数が少なくても、統計的に有意な結果を得ることができる。「数百人の被験者で実施/中止の決定ができると考えています」と、国立トランスレーショナルサイエンス推進センター臨床イノベーション部門のプログラムディレクター、サラ・ダンズモア氏は言う。薬が良さそうであれば、数千人の被験者による臨床腕に進められる可能性がある。

これは、ウッドコック氏らが医薬品試験パイプラインで指摘したような問題に対処する良い方法のように思えます。実際、ウッドコック氏のFDAは今週、こうしたマスタープロトコル試験をさらに実施するための大規模な新ガイドラインを発表しました。

しかし、どれも同様に緊急の問題、つまり時間の問題を解決していない。これらの研究のいずれにおいても、登録するCOVID患者を見つけるのは困難だろう。「パンデミックの性質上、世界の様々な時期や場所でピークと谷が訪れる。今、我々の最大の研究者募集国は、ご想像の通りインドだ」と、Remap-Capのゴードン氏は言う。「インドは英国や米国ほど研究体制が整っていないため、症例数は英国よりも多いにもかかわらず、募集人数は英国よりもはるかに少ない」

ワクチンはCOVID-19を完全に撲滅することはできません。ワクチンが入手可能な国でも、接種を拒否する人がいますし、費用を負担できない国もあります。そのため、優れたCOVID-19治療薬は依然として重要です。しかし、それでもなお、これらの臨床試験は少し遅すぎるように感じます。「コンセプトは素晴らしいです。1年前のコンセプトであれば、さらに優れていたでしょう」と、ミネソタ大学医学部の感染症専門医で研究者のデビッド・ボウルウェア氏は言います。ボウルウェア氏は、Activ-6をはじめとするCOVID-19の臨床試験に関わっています。遅延の原因は科学ではなく、政治にあると彼は言います。

ウッドコック氏は昨年FDAに勤務し、トランプ政権の「ワープ・スピード作戦」の一環として治療薬の開発に携わった。このプログラムは、現在パンデミックを克服しているワクチンの開発に貢献したが、治療薬の緊急性はそれほど高くはなかった。「前政権は明らかに研究にあまり関心がなかった。なぜなら、この状況は昨年のイースターまでに全て収束するだろうと思っていたからだ」とボウルウェア氏は述べ、パンデミック初期における当時のトランプ大統領の根拠のない楽観論を少しばかり反駁した。「つまり、実際には全てが2021年1月20日以降に始まったのだ」

政治が障害となるところには必ず、金も障害となる。（カール・ジマーがニューヨーク・タイムズ紙に書いたように、米国政府は昨年1月までにワクチンの研究開発に約180億ドル、治療薬に約80億ドルを費やした。）しかし、いつものことながら、製薬会社の資金は新薬開発の道を切り開くのに大いに役立つ。新型コロナウイルス感染症治療薬開発における初期の成功例の一つは、製薬会社ギリアド・サイエンシズが開発した、話題の抗ウイルス薬レムデシビルだ。同社の支援と資材を用いて2020年4月に実施された米国の研究では、レムデシビルが症状の持続期間を短縮することが明らかになった。その後のソリダリティ・リサーチ・センター（Solidarity Research Center）などの研究では、生存率への影響は確認されなかった。

しかし、特許切れの薬は製薬会社にそれほどの利益をもたらさないため、企業からの支援は受けられない。安価な再利用薬の研究には、通常、政府の資金援助が必要だ。「これらの多くはジェネリック医薬品です。では、なぜこれらの研究が進められていないのでしょうか？特許がないため、製薬会社には利益追求の動機がないからです。『これを調べるのに1000万ドル出します』と言う製薬会社は存在しません」とボウルウェア氏は言う。「ですから、政府がやらなければならず、政府がやる気を出さなければなりません。幸いなことに、これらの薬は低所得国や中所得国、あるいは近所のウォルグリーンで入手可能です。『実際には存在しないような新しい薬を発明したが、6ヶ月後には1万人を治療するのに十分な量になり、1回1万ドルかかる』という話にはならないのです。」

これは、ウッドコック氏が次のパンデミックで小規模試験の混乱を防ぐことを期待しているもう1つの、より壮大な洞察につながる。それは、一度に複数の薬剤をテストするための、より経済的で効率的なマスタープロトコルだ。ウッドコック氏は、「今回のパンデミックで興味深かったのは、治療薬、特に免疫調節薬のすべての結果を見ると、どのレジメンを使用するべきかについて現在も多くの議論があり、試験結果が矛盾しているということです」と語る。「これは通常、治療効果が小さく、試験の検出力が不十分で決定的な答えが出なかったことを意味します」。大規模な多群マスタープロトコル試験は、大規模で高価な薬剤に対して大規模で費用のかかる試験を実施している大手製薬会社と、十分な新知見を生み出さない小規模で特異な試験との間の溝を埋めるためのものだ。パンデミックの間、政府が資金提供した野心的な中間的な研究が十分に行われていなかった。これは人命を奪ったシステムの欠陥だ。

2021 年 5 月 25 日午前 11 時 5 分 (PDT) に更新され、国立衛生研究所財団の Stacey Adam の役職が訂正されました。

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