バイオエンジニアはこれまで以上に実験室で培養された肺の実現に近づいている

ジョーン・ニコルズの研究室にある肺のことで、彼女は夜も眠れない。子供のように肺は繊細で、発達途上であり、常に注意を払う必要がある。そのため、テキサス大学ガルベストン医学部肺研究室の彼女とチームは、ここ数年、交代で午前 1 時に研究室に車で出向き、実験用臓器を収容するバイオリアクターに漏れがないか、肺を支える栄養豊富なスープがまだ流れているか、組織と静脈の芽生えの袋が汚染されていないかを確認している。最後のリスクは、絶え間ない不安の源だった。肺を作るには、暖かく湿気が多く、菌類が繁殖しやすい環境に何週間も吊るしておく必要がある。ガルベストン自体が亜熱帯気候であることは言うまでもない。「この街では、じっと座っているだけでカビが生えます」とニコルズ氏は言う。

しかし、彼らの慎重な姿勢は功を奏した。2014年、ニコルズ率いるチームは世界で初めてヒトの肺をバイオエンジニアリングで作製した。1年後には、研究室で作製した肺を1つブタに移植することに成功した。これもまた世界初となる。その後も、移植予定個体の細胞を用いてさらに3つのブタの肺を作製し、免疫抑制剤を使用せずに移植に成功した。今週号のScience Translational Medicineで研究者らが解説する4つのブタの手順は、移植レシピエント自身の細胞を用いてオーダーメイドで作製されるヒト臓器の作製に向けた大きな一歩となる。

肺のバイオエンジニアリングは、粘土細工に少し似ている。彫刻家が針金の骨組みを使って作品に形を与えるように、ニコルズ氏のチームは、強靭で柔軟なタンパク質の骨組みの上に、実験室で培養した肺の組織と血管を培養した。研究者たちはこの足場を間接的に入手した。死んだ豚から臓器を丸ごと採取し、砂糖と洗剤を混ぜ合わせたものに浸すことで、古いテーブルからニスを剥がすように、以前の持ち主の細胞と血液を剥がしたのだ。

ニコルズ氏は、残った乳白色の塊を臓器の骨格と呼んでいる。これは主に、肺に強度を与えるコラーゲンと、柔軟性を与えるエラスチンでできている。それぞれの足場はバイオリアクターに送られる。バイオリアクターとは、ニコルズ氏とチームがタンパク質の塊を収容するために一から作った容器の一つだ。初期のモデルは、水槽を少し改造した程度だったが、最新のモデルでもホーム・デポで購入した部品が使われている。

バイオリアクターは、その地味な起源にもかかわらず、それぞれが重要な役割を果たしています。「バイオリアクターは、臓器に成長因子、培地、機械的刺激を与えることができます」と、ニコルズ氏と共に肺研究室を共同で率いる小児麻酔科医、ホアキン・コルティエラ氏は言います。バイオリアクターの役割は胎盤に似ており、肺を暖かく、居心地が良く、栄養豊富な環境で30日間成長させ、その後、生きた呼吸をする豚の胸腔に移し、元の肺の隣にきちんと収まるようにするのです。

バイオリアクターで1ヶ月間肺を培養することは大きな成果だと、コロンビア大学幹細胞・組織工学研究所所長で、この研究には関与していないバイオエンジニアのゴルダナ・ヴニャク＝ノヴァコヴィッチ氏は述べている。WIREDへのメールで彼女は、これまでの研究室で培養された肺は、移植前の培養期間がはるかに短かったと述べている。この余分な時間によって、ニコルズ氏とコルティエラ氏のバイオエンジニアリングされた肺はより多くの血管を培養することができ、その未発達が「現在の肺の生存における大きな制約となっている」とヴニャク＝ノヴァコヴィッチ氏は述べている。小動物を対象とした過去の研究では、移植を受けた個体は肺への体液貯留により数時間以内に死亡している。対照的に、ニコルズ氏とコルティエラ氏の臓器の血管系は、移植を受けたブタが目に見える合併症もなく、移植後2ヶ月間も生存することを可能にした。

豚が2ヶ月を超えてどのように成長したかは不明です。本研究で使用された4頭の豚は、術後10時間、2週間、1ヶ月、2ヶ月で安楽死させられました。これは、移植後に移植された各生体肺がどのように受容体体内で発達したかを研究者が調べるためです。すべての兆候は、肺がシームレスに統合されたことを示していました。血管と肺組織が発達し続け、各豚の肺マイクロバイオームに特有の微生物が定着し、呼吸器症状や受容体の免疫系による拒絶反応は一切見られませんでした。

依然として残る大きな疑問は、バイオエンジニアリングされた肺がどれほど効率的に酸素を供給できるかだ。それぞれの豚は正常な量の酸素を体内に送り出していたものの、それは元の肺の働きによるものだった可能性がある。研究者たちは、移植された臓器が未発達であるため、実験動物が元の肺で呼吸できないようにして、培養された肺だけを単独で試験するリスクを冒すのは危険だと懸念していた。コルティエラ氏とニコルズ氏によると、これは今後の実験を待たなければならない。その実験では、豚が移植された臓器で1年以上生きることになるという。

このような研究には、より多くの動物が必要となる。「動物の数が非常に少なかったため、この技術がどれほど堅牢であるかを見るのは興味深いでしょう」とヴニャク＝ノヴァコビッチ氏は述べた。それでも、結果は有望だ。十分な資金があれば、ニコルズ氏とコルティエラ氏は、10年以内にバイオエンジニアリングされた肺をヒトに移植できると考えている。

しかし、まずはより多くの実験と、より優れた信頼性の高い研究施設が必要だ。ニコルズ氏の希望リストの上位には、バイオリアクター用のクリーンルームがあり、頭からつま先までバニースーツを着た研究者だけが入室できる。彼女はさらに自動化された機器も求めており、そうすれば手作業が減り、ミスも減るだろう。そしてもちろん、同僚たちとライブストリーミングで遠隔的に肺の状態をモニタリングできる日を心待ちにしている。バイオエンジニアリングされた肺の監視は24時間体制の仕事かもしれないが、少なくともビデオモニターがあれば、肺研究室のメンバーは遠隔で作業できる。

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