COVID-19の謎の中心にある酵素、ACE2について

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックの最初の混乱期の数ヶ月間、世界中に蔓延する新型コロナウイルスがすべての人に平等に影響を与えるわけではないことは既に明らかでした。中国から発表された初期の臨床データは、特に男性、高齢者、喫煙者など、一部の人々が他の人々よりも一貫して症状が悪化していることを示していました。このことから、一部の科学者は疑問を抱きました。これらの人々に共通する重症化リスクや死亡リスクの高さは、結局のところ、たった一つのタンパク質の違いに起因するのではないか、と。

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コールド・スプリング・ハーバー研究所の分子生物学者ジェイソン・シェルツァーは、ニューヨークでのロックダウンが始まった当初から、パートナーであるGoogleのソフトウェアエンジニア、ジョーン・スミスとこの可能性について話し合っていた。「これらすべての要因がACE2の発現に影響を与えているという説明が最も単純かもしれないと考えました」とシェルツァーは語る。

ACE2（アンジオテンシン変換酵素2）は、心臓、腸、肺、鼻の内部など、人体の多くの種類の細胞の表面に存在するタンパク質で、血圧、創傷治癒、炎症を調節する生化学的経路において重要な役割を果たしている。ACE2のアミノ酸は溝のついたポケットを形成し、血圧を上昇させて組織を損傷するアンジオテンシンIIと呼ばれる破壊的なタンパク質を捕らえて切り刻むことができる。しかし、ACE2のポケットに収まるのはアンジオテンシンIIだけではない。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こすコロナウイルス、SARS-CoV-2から突出するメイスのようなスパイクタンパク質の先端も収まる。掛け金を回す鍵のように、ウイルスはACE2を介して細胞に侵入し、細胞のタンパク質製造機構を乗っ取って自分自身を複製する。こうして感染が始まる。

パンデミックの初期には、次のような考えが一般的でした。ACE2の発現量が多いほど、コロナウイルスが組織に侵入して進行しやすくなり、より重篤な病態を引き起こすはずだ。細胞内に侵入する経路が多いほど、リスクは高まる。これがシェルツァーとスミスが研究に関心を寄せていた仮説です。しかし、彼らだけではありませんでした。ウイルスが中国国外に広がるにつれ、心臓病、高血圧、糖尿病、肥満といった高リスク群が浮上しました。これらの群の多くの人々は、ACE2の発現を促進することが知られている薬を服用しています。そこで科学者たちは、ACE2が原因なのではないかと考えました。

しかし、研究者たちがACE2とこの危険な新たな疾患との関係性を探り始めると、データは整然とした予測可能なパターンに収束しませんでした。「現在わかっているのは、これまでに得られたすべての臨床データを統合できるような、単純化された還元主義的な説明は存在しないということです」とシェルツァー氏は言います。代わりに、より複雑な全体像が浮かび上がってきました。しかし、その中心には依然としてACE2が据えられています。

喫煙はACE2を増加させる

シェルツァーとスミスは自宅に閉じこもっていたため、当初の仮説を検証するための実験を行うことはできなかった。代わりに、様々な組織における遺伝子発現レベルを測定した動物実験とヒト実験の既存データセットを精査した。その結果、女性と男性の肺細胞内ACE2産生量はほぼ同程度であることが繰り返し明らかになった。また、若年成人と高齢者の間にも違いは見られなかった。加齢がACE2に何らかの変化をもたらすわけではないのだ。しかし、喫煙者の場合は事情が異なっていた。

喫煙者と非喫煙者の肺における遺伝子発現を調べたところ、特定の細胞、すなわち分泌杯細胞からACE2が急増していることがわかりました。これらの粘液産生細胞の役割は、呼吸器官の内側を覆い、吸い込む可能性のあるあらゆる刺激物質（例えば、タール、ニコチン、タバコの煙に含まれる250種類の有害化学物質など）から保護することです。喫煙量が増えるほど、これらの化学物質が周囲の組織に損傷を与える前に捕捉しようと、杯細胞が増殖します。シェルツァー氏と共著者は、5月中旬にDevelopmental Cell誌に掲載された研究で、この増殖する杯細胞軍団がACE2の急増を促進したと述べています。

「私たちの分析は、喫煙とコロナウイルスの関連性について部分的に説明を示唆しています」とシェルツァー氏は述べている。ブリティッシュコロンビア大学で実施され、その2日前に発表された別の研究でも、喫煙者と慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の細胞はACE2をより多く産生していることが明らかになった。

しかし、この関連性が原因かどうかを真に理解するには、より多くの時間と実験室実験が必要となる。シェルツァー氏のチームは、まさにその研究を始めたばかりだ。培養皿で肺細胞を培養し、その一部を密閉容器内でタバコの煙に浸し、そこに生きたSARS-CoV-2を添加して、煙に曝露された細胞が煙に曝露されていない細胞よりも多くのACE2を産生し、感染する可能性が高くなるかどうかを調べるのだ。

薬物もACE2を変化させる可能性がある

SARS-CoV-2は主に肺を攻撃するため、医師や科学者は喘息患者がCOVID-19に対しても最も脆弱であると予想していました。しかし、中国とニューヨークのデータによると、COVID-19で入院した患者のうち、喘息患者はごくわずかです。「その理由は誰にも分かりません」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の呼吸器科医、マイケル・ピーターズ氏は述べています。ピーターズ氏は過去7年間、他の6つの臨床研究センターの同僚と共に、400人の喘息患者を対象に研究を行い、様々な患者における喘息の発症と進行の背後にある生物学的メカニズムを解明しようと努めてきました。

4月にAmerican Journal of Respiratory and Critical Care Medicine誌に掲載された研究で、研究者らは患者の肺の免疫細胞におけるACE2産生量を調べた。喘息患者と健常者の間に大きな差は見られなかったものの、ステロイド吸入器を使用した喘息患者ではACE2産生量が著しく少ないことがわかった。一般的にステロイドは炎症を抑える効果があり、中国では初期から重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療にステロイドが使用されていた。「私たちのデータは、喘息がCOVID-19の大きなリスク要因として浮上していない理由の一つとして、吸入コルチコステロイドが挙げられている可能性を示唆しています」とピーターズ氏は述べている。「しかし、それが唯一の原因であるかどうかはまだよく分かっていません。」

つまり、喘息患者は生物学的にはより脆弱である可能性があるものの、実際にはACE2の産生を抑制するステロイド治療によって保護される可能性があるということです。また、ACE2の発現を抑制できる薬剤は吸入器だけではありません。アウトブレイクの初期段階では、多くのCOVID-19患者が高血圧であり、それを下げるためにACE2レベルを上昇させることが知られている2種類の薬剤を服用していることに、一部の研究者が気づきました。この考えを受けて、世界中の医師たちは3月、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）とアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）を服用している何百万人もの人々に対し、COVID-19の感染リスクが高まる可能性があると警告しました。

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その後、この仮説は崩壊した。これらの薬を服用しているCOVID-19患者を対象とした一連の大規模疫学研究で、これらの薬は無害であることが判明した。米国内科学会や米国心臓協会を含む少なくとも12の医学会・協会が、降圧薬を服用している人は服用を続けるべきだとする声明を発表した。「ヒドロキシクロロキンなどの薬で自己治療してきたのと同じように、自己治療をやめ始めるのではないかという懸念があった。そうなれば、同様に悲惨な結果を招く可能性がある」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校の分子薬理学者、ポール・インセル氏は述べている。同氏は、COVID-19患者に対するACE阻害薬（ACE阻害薬）とARBのリスクに関する近日発表予定のレビュー論文の共著者でもある。

彼は、ACE2のレベルを下げようとするのは間違いだと指摘する。ACE2がないとアンジオテンシンIIというホルモンが蓄積し、血圧を上昇させるだけでなく、炎症性分子の危険な連鎖反応を引き起こし、組織損傷を引き起こす可能性がある。そして、コロナウイルスはそれほど多くの分子の扉を必要としないため、おそらく無駄だろう。科学者たちは、感染を成立させるには数千個のSARS-CoV-2粒子で十分だと推定している。

ACE2のバランスをとる

実際、インセル氏をはじめとする科学者たちは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重篤な症状の一部は、 ACE2の不足によって引き起こされているのではないかと考え始めています。ウイルスが受容体に結合すると、受容体は詰まってしまい、通常の機能を果たせなくなります。さらに、細胞はこの攻撃に反応し、別の酵素を放出して、残っているACE2受容体をすべて表面から切り離します。その結果、これらの組織は暴走する炎症を抑えることができなくなり、さらなる細胞死につながります。

「これは諸刃の剣です」と、アルバータ大学心臓機能クリニック所長で、ACE2シグナル伝達経路を研究する心臓専門医のギャビン・オーディット氏は語る。「ACE2は非常に保護的な分子です。だからこそ、この新型コロナウイルスは心臓、肺、その他の臓器の機能に必要なこの分子に結合するように進化したのです。このウイルスは、必要な場所からACE2を排除してしまうのです。」

インセル氏は、重要なのは適切なバランスを取ることだと説明する。「陰陽の関係のようなものです」と彼は言う。「最適なバランスは存在するのでしょうか？それが私たちの願いです。」

そのため、研究者たちは現在、アンジオテンシンIIを中和するか、その産生を完全に停止させる、広く処方されている血圧降下薬が、実際にSARS-CoV-2によって引き起こされる疾患を抑制・治療できるかどうかを検証する臨床試験を開始している。インセル氏の同僚であるロヒット・ルンバ氏は現在、UCSDでそのような試験に患者を登録している。現在試験中の他の多くの薬は、レムデシビルやファビピラビルのように、ウイルスの複製を阻害することで作用する。他の戦略としては、生存者からの抗体、人工抗体、またはワクチンを用いて、そもそもウイルスがACE2に付着するのを阻止することが挙げられる。血圧降下薬はウイルス自体を標的とするのではなく、ウイルス感染によって悪化した分子の不均衡を修正しようとする。

「私たちは、病気がどのように進行するのかを理解することを考えています。組織や細胞のレベルでどのように進行するのか？」とインセル氏は問いかける。「それを阻止できれば、より深刻な感染症も阻止できるはずです。」

これらの臨床試験の結果が出るまでには数ヶ月かかるでしょう。そのため、ACE2が感染の開始に果たす役割は明らかかもしれませんが、この分子がその後の病気の経過にどのように影響するかについては、まだ多くのことが解明されていません。それでも、科学者がすでにこれだけのことを分かっていることは驚くべきことだと、UCSFの呼吸器内科医であるピーターズ氏は言います。「ウイルス受容体の発現がほとんどの疾患に対する感受性にどのように影響するかは、まだよく分かっていません」と彼は言います。必要な技術、例えば単一の細胞の内部を覗き込み、それが周囲の細胞と比較してどのようなタンパク質を作っているかを見る技術は、ここ数年でようやく進歩しました。「私たちはそれを実現できる瀬戸際にいます」と彼は言います。「おそらくこの病気に関しては、今後10年以内にそこに到達できるでしょう。」

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