廃水中に発見されたウイルスが女性の「ゾンビ」細菌を撃退

リン・コールさんの血流には、長年にわたりエンテロコッカス・フェシウムと呼ばれる細菌が潜伏していました。病院でよく見つかるエンテロコッカス・フェシウムは、通常は腸内に生息する細菌ですが、体の他の部位にも侵入する可能性があります。医師たちは様々な抗生物質を試しましたが、この細菌はまるでゾンビのように、何度も再発しました。

2020年、1ヶ月に及ぶ入院を経て治療法が尽きたコールさんとその家族は、ファージ療法と呼ばれる実験的な治療法を試すことに同意しました。ファージは従来の意味での薬ではありません。自然発生する小さなウイルスで、細菌を選択的に殺します。攻撃する細菌に非常に特異的であるため、抗生物質が効かない難治性感染症の治療に有望視されています。

ファージ療法は米国、英国、西ヨーロッパではまだ承認されていませんが、ジョージア、ポーランド、ロシアでは定期的に使用されています。安全性を確認し、有効性を検証するための臨床試験が複数実施されています。しかし、コールさんを治療するために、ピッツバーグ大学医学部の研究者たちはまず、彼女の特定の細菌株に有効なファージを見つける必要がありました。

ファージは細菌が生息する場所、つまりあらゆる場所に生息しています。「ファージを探すのに適した場所は、標的とする細菌が豊富に存在する環境であることが分かりました」と、ピット大学感染症科助教授で、本日mBio誌に掲載されたコール氏の症例に関する研究論文の著者であるダリア・ヴァン・タイン氏は述べています。

そこでヴァン・タインと彼女のチームは、腸内細菌が豊富に存在する源、つまり廃水に着目した。彼らは廃水サンプルから分離した数十種類のファージをスクリーニングしたが、一致するものは見つからなかった。そこで、コロラド大学の同僚に協力を求めた。

「ファージは細菌に非常に特異的であるため、まさに精密医療の完璧な例です」と、コロラド大学アンシュッツ医学部の免疫学および微生物学の准教授で、この研究の著者でもあるブレック・デュアークップ氏は言う。

ファージは細菌表面の特定の受容体を認識して結合します。細菌細胞に侵入すると、ファージは自身の複製を作成し、細菌の正常な機能を阻害して細胞を破裂させます。

ヴァン・タイン氏のチームは、コール氏の細菌サンプルをデュルコップ氏の研究室に郵送した。デュルコップ氏は、エンテロコッカス・フェシウムと相互作用するファージを研究していた。デュルコップ氏の研究室は、このサンプルを、同じく下水から採取したファージと比較し、この細菌を標的とすると思われるファージを発見した。彼らはファージをピッツバーグに送り、そこでヴァン・タイン氏らはそれを調製し、コール氏に渡した。

ファージはウイルスであるため、複製するには宿主が必要です。つまり、感染させる細菌の培養サンプル内で増殖させる必要があります。細菌は研究室で急速に増殖しますが、ファージは除去・精製され、患者に投与しても安全であることを確認するための検査を受ける必要があります。適切なファージ療法を開発するまでの全工程は、研究室が依頼を受けてから数週間、あるいは数ヶ月かかることもあります。

コール氏の腸内と血流にはエンテロコッカス・フェシウムが存在していたため、ピット大学の研究チームは2種類のファージ製剤を作製した。一つは飲用タイプ、もう一つはカテーテルを通して静脈内に投与するタイプだ。「効果を得るためにどれだけの量のファージを投与する必要があるのか​​、全く見当もつきませんでした」とヴァン・タイン氏は語る。「ですから、安全に投与できると考えられる最大限の量を投与することにしました。」ファージは細菌細胞にのみ感染するため、一般的に安全で副作用もほとんどないことが分かっている。

2020年6月、当時57歳だったコールさんは、抗生物質の服用と並行して、ファージを1日3回服用し始めました。24時間以内に血液感染症は治まり、彼女は退院することができました。彼女は自宅でファージの服用を続けましたが、短期間のブレイクスルー感染症を数回発症し、細菌が治療を回避していることが示されました。

細菌は複製する過程で進化し、変異します。それに伴い、ファージは細菌と共進化して感染力を維持しようとします。ファージは標的の細菌への感染力を高めるために変化することもありますが、細菌がファージを出し抜くこともあります。「細菌とファージを一緒にすると、細菌はファージを軸に進化しようとします」とヴァン・タイン氏は言います。

これはファージ療法の潜在的な欠点です。細菌が進化してファージを完全に回避する可能性があるためです。そこでヴァン・タインのチームは、より長期間効果を発揮すると考えられる2つ目のファージを見つけるため、再びデュルコップの研究室に連絡を取りました。そして今回は、そのファージは効果を発揮しました。

ファージはコールさんの血液から細菌を4ヶ月間除去しました。これは彼女が初めて感染して以来、感染のない期間としては最長でした。彼女はパートナーと娘と共に、待ちに待った家族旅行のため州外へ旅行できるほど回復しました。ピットチームは、コールさんの家族が滞在していたホテルにファージのバイアルを発送しました。

しかし、コールさんの回復は長くは続かなかった。血液感染症が再発し、医師はファージと抗生物質の併用療法はもはや効果がないと判断した。彼女はファージ療法中止から7か月後の2022年3月に肺炎で亡くなった。コールさんの症例は、ファージ療法の希望と限界の両方を如実に示している。

今回の問題は細菌の進化だけではありませんでした。研究者らがコールさんの血液を検査したところ、ファージに対する抗体の証拠が見つかりました。これは、彼女の免疫系が活性化し、ファージによる細菌への攻撃を阻害したことを意味します。研究者らは、ファージ療法にはある種の臨界点があり、過剰投与すると免疫反応が引き起こされ、効果を阻害する可能性があると考えています。

ピット大学で感染症のポスドク研究員を務め、この研究の筆頭著者であるマディソン・ステルフォックス氏は、コール氏の症例から得られた知見は、特にピット大学をはじめとする複数の研究機関でファージの臨床試験が進行中であることを踏まえ、今後ファージ療法をより効果的に活用するための指針となるだろうと述べています。「体内でファージに対する抗体が作られ始める前の2週間から4週間が、ファージ療法の効果を最も得られる期間と言えるでしょう」とステルフォックス氏は言います。言い換えれば、ファージ療法は短期的な治療としてより効果的である可能性があるということです。

その後、他の病院でさらに2人の患者がコール氏と同じファージ療法を受けており、3人目も間もなく治療を受ける予定です。ピッツバーグ大学医療センターの病院全体では、合計約20人の患者がファージ療法を受けており、そのうち60～70%が治療に反応しています。

「感染症は複雑です」と、ノースウェスタン大学でファージを研究する微生物学者エリカ・ハートマン氏は言う。コール氏のケースには関わっていない。「悪い奴がいて、それを手持ちの武器で治療する、という単純な話ではありません」

持続性細菌感染症は、病原体自体と患者の体内の状態が原因で治療が困難です。患者が長期間感染すると、細菌は変化し適応する時間があります。抗生物質を大量に使用すると、細菌は抗生物質の効果を阻害するように進化します。さらに、患者の免疫システム、マイクロバイオーム、全体的な健康状態といった要因が加わり、これらはすべて感染症に対する抵抗力に影響を与えます。

カリフォルニア大学サンディエゴ校の感染症専門医であり、革新的ファージ応用・治療センターの臨床リーダーであるサイマ・アスラム氏は、ファージ耐性を避ける一つの方法は、感染に対して一度に複数のファージを使用することだと述べている。

細菌は、異なる表面マーカーを持つように進化することで、ファージに対する耐性を獲得し、ファージがそれを認識できなくなります。「細菌への付着方法が異なる3つまたは4つのファージを組み合わせることが、耐性獲得や耐性獲得を克服する一つの方法だと思います」とアスラム氏は言います。細菌が変化して1つのファージが認識しなくなったとしても、他のファージは認識できるはずだと彼女は言います。

アスラム氏は、臨床試験によって、どのような患者やどのような種類の感染症がファージ療法に最も適しているかが明らかになるだろうと述べています。彼女のセンターでは18人の患者を治療し、成功率は約80%です。

ファージが抗生物質に取って代わることはまずないが、研究者がファージを最も効果的に活用する方法を見つけ出せれば、薬剤耐性菌感染症と闘う強力なツールとなる可能性がある。

コールの娘ミアにとって、母との最後のビーチ旅行は特別な思い出となった。ファージ療法で命は助からなかったものの、ミアはあの特別な時間を過ごせたことに感謝しています。「母が実験できたことが、他の患者さんの治癒に役立ち、希望が持てることを心から願っています」と彼女は言います。