娘の遺伝病を治すための家族の奮闘

昨夏7月のある午後、マット・ウィルジーはカリフォルニア州パロアルトのホテルに集まった60人に小さなプラスチック製のチューブを配った。彼らのほとんどは何千マイルも旅してここに来た。今、それぞれがバーコード付きのチューブの蓋を開け、小さじ半分ほどの唾液を吐き出し、チューブを閉じた。チューブを満たすのに十分な唾液を出すために頬をマッサージする人もいれば、吐くことができない人もいたため、技術者が綿棒を頬の内側に沿って転がし、皮膚細胞と、その中に含まれる貴重なDNAを採取した。

寄付者の一人は、デンマーク出身のビジネスデベロッパー、アスガー・ヴィーゲホルム氏だった。彼はコペンハーゲンからやって来て、パロアルト・ヒルトンの地味なロビーにやって来た。ウィルジー氏は医師ではなく、ヴィーゲホルム氏も彼の患者ではない。しかし、二人はユニークな医療の探求という共通の目標で結ばれている。

ウィルシーさんの娘、グレースは、NGLY1欠損症と診断された最初の子供たちの一人でした。これは、筋力低下、肝機能障害、言語障害、発作など、多岐にわたる身体的および精神的障害を伴う遺伝性疾患です。2016年、ヴィゲホルムさんの息子、バートラムさんが、この病気の合併症で亡くなった最初の子供となりました。ある朝早く、4歳のバートラムさんが両親に抱かれて眠っている時に、呼吸器感染症で亡くなりました。ヴィゲホルムさんと妻のヘンリエッタさんは、長男のヴィクトルさんと共に悲しみに暮れました。ヴィクトルさんもNGLY1欠損症を患っています。

唾吐きパーティーの前夜、ヴィーゲホルムとウィルジーは16家族のメンバーとホテルのパティオで集まり、ピザを食べたりビールを飲んだりしながら親睦を深めていた。彼らは皆、世界で50人未満しかいないNGLY1欠損症の子どもの親族だった。そして、彼らは全員、ウィルジー夫妻、つまり2014年にこの疾患の研究のためにグレース科学財団を設立したマットと妻のクリステンに招待されていた。

これらの家族はオンラインのサポートグループを通じて知り合っていましたが、実際に全員が一堂に会するのは今回が初めてでした。カリフォルニアでの数日間、家族全員が自身のDNAやその他の生体サンプルを、この病気を研究する科学者に提供することになりました。金曜日と土曜日には、15人の科学者が財団への貢献について説明しました。中には、小さな線虫やハエのNGLY1遺伝子を研究している科学者もいれば、NGLY1欠損患者の細胞を複製し、実験室での挙動を調べている科学者もいました。たった一つの遺伝子変異が、グレースが経験する様々な症状を引き起こす原因は誰にも分かりません。しかし、家族と科学者たちは、その真相を解明し、ひいては病気の治療法を見つけるために、この場にいたのです。

その探求は容易ではありませんでした。2000年に科学者が初めてヒトゲノムの配列を解読した際、この偉業を成し遂げたヒトゲノムプロジェクトのリーダーの一人である遺伝学者フランシス・コリンズは、2020年までに「治療医学の完全な変革」をもたらすと宣言しました。しかし、ヒトゲノムは科学者の予想をはるかに超える複雑なものであることが判明しました。現在では、ほとんどの疾患は遺伝的欠陥と環境要因の複雑な組み合わせによって引き起こされることが明らかになっています。

NGLY1欠損症のように、たった一つの遺伝子の欠陥によって引き起こされる疾患であっても、その欠陥を修復するのは決して容易ではありません。科学者たちは30年にわたり、欠陥のある遺伝子を正しい遺伝子に置き換える遺伝子治療の完成を目指してきました。最初の試みでは、改変ウイルスを用いて患者のゲノムに正しい遺伝子を挿入しました。このアイデアは一見美しく見えましたが、遺伝性疾患（失明）を治療するための米国初の遺伝子治療が承認されたのはつい昨年のことです。現在、科学者たちは、欠陥のある遺伝子をエラーのない遺伝子に置き換える、はるかに正確なDNA編集技術を提供するCrisprなどの手法を試験しています。

確かに、遺伝学革命によって単一変異疾患の特定は容易になりました。現在約7,000種類あり、毎年数十種類の新たな疾患が発見されています。しかし、一般的な遺伝性疾患の治療法を見つけるのが難しいのであれば、極めて稀な疾患の治療法を見つけるのはほぼ不可能です。既存企業には、それらの疾患を研究するインセンティブがありません。潜在的な市場があまりにも小さいため、治療法が利益を生むことは決してないのです。

ここでウィルジー家をはじめとするNGLY1ファミリーの出番が来る。希少遺伝性疾患に苦しむ多くのグループと同様に、彼らは製薬会社のインセンティブ構造を飛び越え、治療法の探求に向けて独自の研究資金を調達し、組織化している。そして、シリコンバレーの起業家たちが何十年も行ってきたのと同じアプローチを多く試みている。

先日の月曜日の午前10時半、グレースはスペイン語の授業を受けていた。ウェーブのかかった茶色の髪をポニーテールにまとめた、華奢な8歳のグレースは、アクティビティチェア（子供用車椅子）に座っている。先生は生徒たちに長方形の紙を配り、名札を作るように指示している。

グレースは紙を掴んで噛み砕きます。介助者は優しくグレースの口から紙を取り、机の上に置きます。介助者は、円筒形のブロックのような形をした特大サイズのクレヨンが入ったビニール袋を取り出します。パブリックスクールのクラスメイトが使っている普通のクレヨラよりも、グレースにとって持ちやすいのです。

他の子どもたちは自分の名前を書いて、名札を飾っています。

「飾りにゾンビを描いてもいいですか？」グレースが袋からクレヨンを口に入れているとき、一人の男の子が尋ねました。

グレースの介助者は青いクレヨンを選び、グレースの手に置き、自分の手をグレースの手に重ねます。介助者はグレースの手を導き、紙に「GRACE」という文字を描きます。

グレースは重度の知的障害と身体的障害を抱えて生きています。2009年に生まれたグレースは、筋力低下、摂食障害、発育不全、肝障害、ドライアイ、睡眠不足といった、数々の不可解な症状に、出会った医師をことごとく困惑させました。グレースは3歳になるまでよちよち歩きができず、トイレに行くのにも今でも介助が必要です。話すこともできず、幼児のように手の届く範囲にあるものは何でも掴んで噛み砕いてしまいます。

父親は彼女を助けたいと考えている。サンフランシスコの著名な慈善家であり、IT企業で成功を収めた経営者の孫であるマット・ウィルシーは、スタンフォード大学を卒業し、そこで同学年の友人で、後にグレースの名付け親となるチェルシー・クリントンと親交を深めた。ウィルシーはその後、クリントン政権、ジョージ・W・ブッシュ大統領選、そして国防総省で働いた。

しかし、ウィルジーが人生最大の挑戦に真に備えたのは、シリコンバレーへの帰還だった。彼はスタートアップ企業の事業開発に携わり、小さな企業を数百万ドル規模の企業に育て上げた。オンライン小売業者のZazzleとディズニーの間の重要な契約交渉に携わり、後にオンライン決済会社Cardspringの共同創業者となり、世界最大の決済処理会社であるFirst Dataとの重要な契約を仲介した。2013年、4歳のグレースちゃんがNGLY1欠損症の最初の患者の一人と診断された時、そして治療法がないことを知った時、彼はCardspringの最高売上責任者を務めていた。

当時、科学者たちはNGLY1遺伝子がN-グリカナーゼと呼ばれるタンパク質を作ることを知っていました。しかし、NGLY1遺伝子の異常が、グレースや他のNGLY1欠損症の子供たちに見られる、当惑するような様々な症状をどのようにして引き起こすのかは、全く分かっていませんでした。

テクノロジー関連の問題を解決してきた経験から、ウィルシーは科学者、医師、ベンチャーキャピタリスト、そして他の家族たちに、グレースのために何ができるかを尋ねました。ほとんどの人が、NGLY1欠損症の治療法開発につながる研究資金を集めるための財団を設立することを勧めました。

遺伝子配列解析を利用する家族のうち、最大30%が診断を受けています。しかし、希少疾患のほとんどは科学や医学にとって未知の領域であり、そのためほとんど治療不可能です。250以上の小規模財団が、希少疾患研究への資金提供を通じてこのギャップを埋めようとしています。彼らは、科学者に資金を提供し、子どもたちと同じ遺伝子欠陥を持つ動物を作製させ、潜在的な治療法の試験を可能にしています。患者のゲノムを解析し、その結果をハッカーと共有したり、世界中のテクノロジー系研究者にデータの分析をクラウドソーシングしたりしています。また、患者一人ひとりに合わせたがん治療を開発したり、自分たちを苦しめる疾患の治療法を見つけるための営利事業を立ち上げたりしています。

「NGLY1研究のための財団を設立して、それを運営し、それから自分の人生を続けなさい」と友人がウィルシーに言った。

ウィルシー氏はそのアドバイスの一部には従ったが、残りの部分は逆のことを言った。

2014年、ウィルジー氏はTwitterに買収される直前にCardspring社を退社し、NGLY1欠損症の研究資金を調達するためにグレース科学財団を設立しました。同財団はそれ以来、研究に700万ドルを拠出しており、そのほとんどはウィルジー夫妻の個人的なネットワークから集められたものです。

病気の家族を持つ多くの家族が財団を設立し、中には成功した例もあります。例えば1991年、テキサス州に住むライアン・ダントという少年が、ムコ多糖症1型と呼ばれる致死性の筋萎縮性疾患と診断されました。彼の両親は、MPS1の治療薬を開発していた研究者を支援するために資金を集めました。ある企業がその薬の開発に同意し、2003年にこの疾患の最初の承認治療薬となりました。

しかし、ダントとは異なり、グレースは全く新しい病気を抱えていました。誰もその病気を研究していませんでした。そこでウィルジーは、NGLY1欠損症の研究を依頼しようと、何十人もの科学者に電話をかけ始めました。面会に応じてもらえれば、彼らの研究が娘にどう役立つのかをウィルジーは調べました。最終的に、彼はノーベル賞受賞生物学者の山中伸弥氏やキャロリン・ベルトッツィ氏を含む100人以上の一流科学者を招聘し、N-グリカナーゼの何がそれほど重要なのかを解明しました。科学は予測不可能であることを知っていたウィルジーは、グレースサイエンスの資金を約30件の助成金（1件あたり平均13万5000ドル）に分配しました。

2年後、彼の大規模並列攻撃の一手が実を結びました。

世界有数の化学者であるベルトッツィ氏は、他のタンパク質に糖を付加したり除去したりする酵素を研究し、その活性を微調整しています。N-グリカナーゼはまさにその役割を担い、他のタンパク質から糖を引き剥がします。私たちの細胞は、コーヒーに入れるような白い甘い物質で満たされているわけではありません。しかし、砂糖に似たこの小さな分子の構成要素は、細胞内のタンパク質に付​​着し、細胞にこれらのタンパク質をどう扱うべきかを指示するラベルのような役割を果たします。

科学者たちは、N-グリカナーゼの主な役割は欠陥タンパク質のリサイクルを助けることだと考えていましたが、このプロセスには他の多くの酵素も関与しています。なぜN-グリカナーゼの喪失がNGLY1遺伝子変異を持つ子供たちにこれほど深刻な影響を与えるのかは、誰も理解していませんでした。

2016年、ベルトッツィはあるアイデアを思いつきました。彼女は、N-グリカナーゼが細胞の廃棄物管理システムにおいて単なる端役以上の役割を果たしているのではないかと考え、細胞内のプロテアソーム（廃棄物処理機）を活性化させる別のタンパク質と相互作用するかどうかを調べることにしました。

このタンパク質は、その略称であるNrf1にちなんで「ナーフ」という愛称で呼ばれています。しかし、新しく作られたナーフは末端に糖が結合しており、この糖が結合している間はナーフは機能しません。ナーフを活性化させ、細胞のリサイクル機能を活性化させるには、他のタンパク質がこの糖を切り離す必要があります。

Nerf の砂糖を手榴弾のピンのように考えてください。手榴弾を爆発させて欠陥のあるタンパク質を分解するには、ピン (この場合は砂糖) を取り外す必要があります。

しかし、ナーフのピンを引き抜くタンパク質が何なのかは誰も知りませんでした。ベルトッツィは、N-グリカナーゼがその役割を果たしているのではないかと考えました。

その答えを見つけるために、彼女はまず、NGLY1遺伝子の機能的なコピーを持つマウスとヒトの細胞と持たないマウスとヒトの細胞をテストしました。NGLY1を持たない細胞はNerfの糖を除去できませんでしたが、酵素を持つ細胞は容易に除去できました。ベルトッツィ氏がNGLY1を持たない細胞にN-グリカナーゼ酵素を加えると、細胞は本来あるべきようにNerfの糖を切り落とし始めました。これは、N-グリカナーゼとNerfが連携して働くことの確固たる証拠だと彼女は考えました。N-グリカナーゼは手榴弾（Nerfタンパク質）からピン（糖）を引き抜き、爆発（ドカン）を引き起こします。

この発見は、NGLY1疾患研究に新たな扉を開きました。NGLY1欠損が患者の体にどのような影響を与えるのか、つまりプロテアソームを介して細胞内の不要な物質を分解する能力を著しく低下させることについて、科学者たちは初めて真の手がかりを得ました。

結局のところ、プロテアソームは、NGLY1欠損症よりもはるかに一般的な、がんや脳疾患など、他の多くの疾患にも関与していることが判明した。ウィルジーはすぐにビジネスへの影響を理解した。月への旅に出たが、火星への旅につながる何かを発見したのだ。製薬会社は、このような希少疾患の治療薬では利益が出ないとして、NGLY1欠損症の研究を断念していた。しかしベルトッツィは、プロテアソームを介してNGLY1欠損症とがん、そしてパーキンソン病などの疾患を結びつけた。そして、抗がん剤は最も利益率の高い医薬品の一つなのだ。

ウィルジーは突如、希少疾患のための新たなビジネスモデルを発明できるかもしれないと気づいた。希少疾患の研究は、より一般的な、つまり収益性の高い疾患の治療法開発にもつながると彼は主張した。

2017年初頭、ウィルジーは投資家に自身のテック系スタートアップへの資金提供を説得する際に使ったのと同じようなプレゼンテーション資料を作成した。今回は、NGLY1に関連する疾患の治療に特化したバイオテクノロジー企業を設立したいと考えていた。同様の試みは以前にも行われていた。例えばジョン・クロウリーは、2人の子供が患っているポンペ病の最初の治療法を開発した小さなバイオテクノロジー企業を設立した。しかし、ウィルジーのように、希少疾患をより広範な医療の利益に結び付けることができた人はほとんどいない。

彼は、NGLY1が関与する希少疾患と一般的な疾患の両方の治療薬を開発する会社を設立することを決意した。NGLY1疾患の治療は、この会社にとってGoogleにとっての検索のような存在であり、同社が解決しようとしていた大きな課題であり、存在意義である。がん治療は、Googleにとってのターゲティング広告のような存在であり、同社が目標を達成するための収益源となる。

しかし彼の考えには懐疑的な人々もおり、その中にはウィルシーの友人もいた。

バイオテクノロジー投資家のクッシュ・パーマー氏は、ウィルジー氏にNGLY1欠損症の治療法開発における大きな障害について伝えた。ウィルジー氏は、修正されたNGLY1遺伝子を子供たちに投与する遺伝子治療や、子供たちが自ら生成できないN-グリカナーゼ酵素を注入する酵素補充療法といったアプローチを検討していた。

しかし、NGLY1欠損症は脳と中枢神経系の細胞に特に大きなダメージを与えるようだとパーマー氏は指摘した。これらの部位は薬剤が届きにくいことで知られている。適切な場所に薬剤を届けることができなければ、病気を治すことは難しいのだ。

他の友人たちはウィルシーに、バイオテクノロジーのスタートアップのほとんどは失敗すると警告した。たとえ彼の会社が成功したとしても、彼が望んでいた目標を達成できないかもしれない。がん診断会社グレイルの社長、ケン・ドラザンは、ウィルシーの財団の理事を務めている。ドラザンはウィルシーに、彼の会社がNGLY1欠損症から引き離される可能性があると警告した。「人々の資本を得るなら、製品開発がどこへ向かうのか、受け入れる覚悟が必要だ」とドラザンは言った。

しかし、ウィルジー氏には有利な点もあった。バイオテクノロジー企業は近年、希少疾患の研究に関心を寄せている。昨年遺伝子治療が承認された失明のような疾患だ。もしこれらの治療法が真の治療法となるなら、非常に高額な価格が付く可能性がある。

それでも、新たに承認された失明治療薬の遺伝子治療は、6,000人に適用される可能性があり、これはNGLY1欠損症の治療薬で救える患者の100倍に相当します。ウィルジー氏は、数十社のバイオテクノロジー企業と製薬企業にNGLY1欠損症の研究協力を打診しました。唯一、日本最大の製薬会社である武田薬品工業だけが、この疾患に関する本格的な初期段階の研究実施に同意しました。他の企業は断固として拒否しました。

NGLY1欠損症の治療薬を開発する人が他にいないなら、自分も挑戦してみる価値はあるとウィルジーは考えた。「チャンスは一度きりだ」と彼は言う。「特に、自分の科学が十分に優れているなら、挑戦しない手はないだろう？」

「マットは典型的な起業家精神を示していました」と、フェイスブックの中小企業担当副社長、ダン・レヴィは言う。彼はウィルシーと1990年代にスタンフォード大学の同じフラタニティに入会して以来の知り合いだ。「少しばかり疑念を抱かざるを得ません。すべてが不利に働いているのですから」

午前11時、グレースは言語療法士と一緒に教室に座っています。グレースは話すことができませんが、コミュニケーションを助けるアイコンが付いたタブレットサイズのデバイス「トーカー」の使い方を学んでいます。グレースはトーカーを手に取り、「再生」と「音楽」のアイコンを押し、ボタンを押すとトーカーが単語を読み上げます。

「では、音楽をかけて」とセラピストが言い、近くのiPadを起動した。

グレースはiPadでエルモのビデオをしばらく見ていた。額にしわを寄せ、大きな茶色の目は父親そっくりだった。それからグレースはビデオを止め、別の曲を探した。

突然、セラピストが iPad をグレースの手の届かないところへスライドさせました。

「『スリッパリー・フィッシュ』が欲しいんでしょう？」とセラピストは言う。「そう言ってほしいんです」

グレースはトーカーの方を向いて、「音楽をかけて」ともう一度入力します。

セラピストはグレースがどの曲を聴きたいのか、より明確に表現できるようにもう一度試みます。しかしグレースは、代わりに2つの新しい単語の記号を選びます。

「怒りを感じてください」とグレースの話し手は宣言します。

グレースにとって、自分のためにすべてを他人に頼らなければならないことがどれほどストレスフルなことか、また彼女の家族が彼女の絶え間ない要求を満たすためにどれほど懸命に働いているかは否定できない。

マットとクリステンは、グレースが安定した生活を送るために必要な治療、機器、薬、そして24時間体制の監視を提供することができます。しかし、それだけでは十分ではありません。「スリッパリー・フィッシュ」を望むグレースにとっても、治療を望む両親にとっても。

そこでウィルジーは昨年の夏、ヴィーゲホルム一家と他のNGLY1欠損症の家族をパロアルトへ連れて行くための資金を集め、グレースの医師やグレース科学財団の研究者と面会しました。日本人科学者の亀井隆之氏は、NGLY1欠損症の患者2人に会えたことを大変喜び、「毎朝、彼らの細胞に『こんにちは』と声をかけています」と両親に語りました。

これらの家族は皆、治療法の確立を望んでいたため、世界初のNGLY1欠損症バイオバンクに、血液、皮膚、唾液、便、尿をそれぞれ提供しました。科学者たちはわずか4日間で、この疾患が発見されてから5年間で収集されたデータを上回る量のNGLY1欠損症データを収集しました。現在スタンフォード大学とラトガース大学に保管されているこれらの患者サンプルは、5,000個以上の個別サンプルに分割され、NGLY1欠損症の研究を希望する学術機関や企業の研究者に配布されます。

同月、ウィルシー氏は700万ドルのシードラウンドを完了し、グレース・サイエンスLLCを設立した。彼の主な出資者であるベテランのプライベートエクイティ投資家は、匿名を希望している。シリコンバレーの多くの人々と同様に、ウィルシー氏も最近、いわゆる「ダブルボトムライン」、つまり利益を生む可能性と、人命を救うことで社会貢献を両立できる可能性に惹かれ、ヘルスケア業界に参入している。

ウィルジー氏は同社の最高経営責任者（CEO）であり、科学戦略に深く関わっています。彼は、遺伝子治療と酵素補充療法の経験を持つ主任科学者を求めています。酵素補充療法は、マーク・ダント氏とジョン・クロウリー氏が病気の子供たちの治療に用いたものです。遺伝子治療は、長年の躓きを経て、今や軌道に乗りつつあります。血液疾患や神経系疾患の候補治療薬は臨床試験を急速に進めており、Crisprを使用する企業は10億ドル以上の資金を調達しています。

ウィルジー氏は、これらの戦略のどれがグレースを救うのか、あるいは救えるのかどうかさえ分かっていません。しかし、彼は自社が5年以内にNGLY1欠損症の治療法を見つけることを期待しています。NGLY1欠損症の最高齢患者は20代ですが、これまでこのような患者を探した人は誰もいなかったため、バートラムのようにそれほど長く生きられなかった患者がどれだけいるのかを知ることは不可能です。

「グレースの寿命は分かりません」とウィルジーさんは言う。「私たちは常に、何か起こるかもしれないと待っているんです。」

しかし、11月のある日の午後3時には、そんなことは問題ではないようです。

学校が休みになり、グレースは栗毛の軽やかな馬、ネッドに乗っています。5人のスタッフがグレースを馬療法のセッションに導きます。ネッドの背中で体をまっすぐに保てることで、グレースは体幹の筋力と協調性を高めることができます。

グレースとネッドはオークの木陰を歩いている。グレースの顔は穏やかで、いつも落ち着きのない脚は、ネッドが午後の陽光の中を歩き回る間も静まっている。しかし、少しの優しさがあれば、彼女にはまだ救いがあるかもしれない。