新型コロナウイルスワクチンを変異耐性にするには何が必要か？

ジョンソン・エンド・ジョンソンのプレスリリースによると、同社のワクチンは、米国、ラテンアメリカ、南アフリカの3つの臨床試験に参加した4万4000人のうち、重症化を85%予防する効果があったという。しかし、より軽症のコロナウイルス感染を防ぐという点では、米国で最も効果が高く、南アフリカではわずか57%だったのに対し、72%の予防効果を示した。（ラテンアメリカでのワクチンの有効性は66%だった。）

メリーランド州に拠点を置く、はるかに小規模なノババックス社でも同様の結果が出ました。英国で1万5000人を対象とした臨床試験では、このワクチンは新型コロナウイルス感染症の軽症、中等症、重症患者に対し89%の有効性を示しました。一方、南アフリカで行われた同社の小規模な臨床試験では、有効率は約50%に低下しました。

この劇的な違いは、異なる地域で流行しているコロナウイルスの特定のバージョンに起因する可能性が高い。昨年末、ノババックス社とジョンソン・エンド・ジョンソン社が南アフリカで治験を開始した頃、ダーバンの科学者たちは新たな症例群を発見した。これらの症例群はすべて、ウイルスのスパイクタンパク質遺伝子における独特な変異群によって共通していた。B.1.351として知られるこの変異株は、急速に国内に広がり、わずか数週間で優勢な株となり、新規感染者の急増を引き起こした。

B.1.351が最初に発見されて以来、世界中の科学者たちはその変異の解明に奔走してきました。ここ数週間、査読を受けていない一連のプレプリント研究論文では、特にE484Kと呼ばれる変異が、新型コロナウイルス感染症から回復した患者やワクチン接種を受けた人の血液中に存在する抗体がB.1.351型ウイルスを認識するのを著しく困難にしていることが明らかになりました。これらの実験結果に基づき、科学者たちは、現在承認されているワクチンがこの株に対しても有効性を示すだろうが、以前ほど効果的ではないかもしれないという強い疑念を抱いていました。ノババックス社とジョンソン・エンド・ジョンソン社の臨床試験から得られたデータは、今やその予感を裏付けているようです。

「これは私たち全員への警鐘だ」と、国立アレルギー感染症研究所のアンソニー・ファウチ所長は金曜日のホワイトハウスでの記者会見で述べた。ファウチ所長は、ウイルスはかつて考えられていたよりも急速に変化しており、現在世界中に広がっている変異株が進化の終焉ではないことを認めた。「つまり、政府、企業、そしてこの状況に共に立ち向かう私たち全員が、迅速に対応し、その時々で流行している変異株に特化したワクチンを開発できるよう、機敏に対応しなければならないということだ」とファウチ所長は続けた。

B.1.351は、少なくとも3つの変異株（英国で最初に発見されたものとブラジルで発見されたものを含む）のうちの1つであり、以前のコロナウイルスよりも容易に拡散すると考えられていますが、それぞれの変異株の感染力や再感染の程度はまだ明らかになっていません。科学者や公衆衛生専門家にとって明らかなのは、米国、そして世界が、これらの問題となる変異株が定着する前に、できるだけ多くの人々にワクチン接種を行おうと競い合っているということです。しかし同時に、既存のすべての株に対抗するための多変異ワクチンの開発と配布に向けた取り組みも並行して開始する必要があります。それは実際にどのように機能するのでしょうか？

米国食品医薬品局（FDA）が最初にCOVID-19ワクチンの承認を取得したファイザーとモデルナの両社の幹部は、予防措置として、これらの新たな変異株に対する防御力を高めるため、ワクチンを改良していると述べた。モデルナは、既に最初のワクチン接種を受けた人への追加接種として、B.1.351に特異的な追加接種の第I相試験の準備に着手している。

しかし、FDA規制当局は、第一世代のCOVID-19ワクチンが正式に承認される前に、第二世代のCOVID-19ワクチンを展開するためにどのような実験とデータが必要になるかをまだ決定していない（モデルナ社とファイザー社のワクチンは緊急使用許可を受けているが、これはCOVID-19の公衆衛生上の緊急事態が終了するまでしか有効ではない）。また、一部の科学者は、改良されたワクチンが最初のワクチンと同じくらい簡単に製造できるかどうか懐疑的だ。この再発明と規制のサイクルがどれほど容易になるかは、ワクチン耐性に対する米国の対応がどれほど機敏になるかに大きな影響を与え、パンデミックをどれだけ早く終息させることができるかにも影響を与える可能性がある。

「これはウイルスの戦略であり、パニックになる必要はありませんが、注意を払い、対策を強化する必要があります」と、フレッド・ハッチンソンがん研究センターワクチン・感染症部門の著名なウイルス学者、ラリー・コーリー氏は述べています。パンデミックの初期、ファウチ氏はコーリー氏とハッチンソンがん研究センターを、モデルナ社、ノババックス社、ジョンソン・エンド・ジョンソン社製のワクチンを含む、新型コロナウイルス感染症の治療薬とワクチンを試験する連邦政府資金による臨床試験ネットワークの運用司令センターに任命しました。

コーリー氏は、プレスリリースには含まれていなかったが、研究の主任科学者の一人であるシャビール・マド氏がウェビナーで説明した、南アフリカでのノババックス社の治験のデータを挙げる。それによると、以前に感染した人と感染していない人を含むプラセボ群では、どちらのタイプのボランティアも同じ割合でSARS-CoV-2に感染した。言い換えれば、この結果から研究者らが得た悪い知らせは、南アフリカで以前に流行していた株による過去の感染が、それらの人々をCOVID-19の再発から守らなかったということだとマド氏は述べた。しかし、良い知らせもあった。治験のワクチン群の人々は、以前の感染に関係なく、はるかに良い結果が出たのだ。

「これは、耐性変異株が存在することを示しています。しかも、非常に効果的な耐性変異株です」とコーリー氏は言う。しかし、ワクチンは新たな変異に対して自然免疫よりも効果を発揮しているようだ。「つまり、データは依然として『ワクチン接種、ワクチン接種、ワクチン接種』と私たちに告げているということです」と彼は続ける。「しかし、効果が30%も低下するのを見たい人は誰もいません。ですから、より効果的な対策を構築する方法についても、早急に検討を始める必要があります。」

米国疾病対策センター（CDC）のデータによると、火曜日の時点で、約3,220万人が新型コロナウイルスワクチンの少なくとも1回接種を受けており、そのうち約590万人が2回接種を完了し、免疫を獲得している。これは、退任するトランプ政権が2020年末までに2,000万人のアメリカ人にワクチンを接種するという目標には遠く及ばない。ジョー・バイデン大統領が先月発表した計画はさらに野心的だ。就任後100日間で1億人にワクチンを接種するという。

ノババックス社とジョンソン・エンド・ジョンソン社による新たなワクチンの登場は、この取り組みを後押しするものであり、FDAは今後数週間、それらの評価に追われることになるだろう。しかし同時に、FDAは将来必要になった場合に備えて、変異株を標的としたワクチンとブースター接種に関する規制プロセスを整理している。「私たちは、新たな変異株が承認済みの製品に与える影響を評価しており、医薬品スポンサーと協力して、これらの変異株や他の変異株が各社の製品の有効性に及ぼす可能性のある影響を評価するための情報を提供しています」と、FDAの広報担当者はWIREDの取材にメールで回答した。彼女はさらに、FDAは現在承認済みのワクチンが、現在のCOVID-19株からアメリカ国民を守る上で依然として有効であると確信していると付け加えた。

しかし、彼女は、新たな変異株に関する情報に基づいてCOVID-19ワクチンのアップデートに必要な変更を承認するための潜在的な道筋を構築することについて、FDAの科学者たちが検討し始めていると記した。「FDAは、例えばインフルエンザウイルスワクチンの場合のように、そのような変更が必要となる他の状況での経験を持っています」と彼女は記した。

結局のところ、米国には迅速なワクチン更新のモデルが既に存在します。それはインフルエンザワクチンです。インフルエンザウイルスはSARS-CoV-2よりもはるかに速く変異するため、既存のワクチンをすり抜ける変異株が常に出現します。だからこそ、どの株が流行し、どの株が最も大きな被害をもたらしているかを監視するための世界的なインフルエンザ監視システムが存在するのです。また、ワクチンメーカーがインフルエンザワクチンのレシピを絶えず書き換え、対応しなければならないのも、このためです。

FDA は 1945 年に初めて広く利用可能なインフルエンザワクチンを承認し、それ以来、さらに数十種類のワクチンを承認してきました。しかし、米国が各インフルエンザシーズンに有効なワクチンを確実に入手できるようにするのは、絶え間ないプロセスです。世界保健機関は年に 2 回、FDA や CDC などの科学者を集め、流行している何千ものウイルス株を調べます。彼らは、深刻な病気を引き起こす可能性が最も高い 4 つのウイルス株と、それらに対して最も効果的なワクチンを特定します。その後、WHO は、北半球では 2 月、南半球では 9 月に予定されている次のインフルエンザシーズンに向けたワクチンの組成に関する勧告を作成します。2 月の会議の数週間後に、FDA の諮問委員会が会議を開き、米国向けの今後のワクチンの形態について独自の決定を下します。これらの決定は、ワクチン製造業者がワクチンの処方を変更、テスト、製造、配布する時間を与えるため、何ヶ月も前に行う必要があります。

時間的制約のため、FDAは各ワクチンの最新版について大規模な臨床試験を義務付けていません。FDAは、ワクチンの安全性と強力な抗体産生を促進することを証明する、はるかに小規模な試験に基づいて承認を決定します。コロナウイルスはインフルエンザよりも変異が遅く、ワクチン接種または自然感染による免疫がどれくらい持続するかはまだ不明であるため、同様のプロセスがCOVID-19にも最適かどうかはまだ明らかではありません。

FDA広報担当者によると、FDAは将来の変異株特異的ワクチンや追加接種について、様々な規制上の道筋を検討しているが、どの道筋が最も可能性が高いかについてはコメントを避けた。FDA当局は昨年夏に公表したガイダンスにおいて、バイオマーカーのみに基づく緊急承認または迅速承認の可能性を残していた。つまり、ワクチン接種を受けた人の抗体レベルの変化がSARS-CoV-2に対する防御効果を「合理的に予測できる」かどうかに基づいて、追加接種が承認される可能性があるということだ。そうなれば、これらの代替指標は、ワクチン接種を受けた人がプラセボ群よりもCOVID-19に感染する可能性が低いかどうかを判定するために設計された完全な第3相試験に取って代わることになる。

当時、この動きは批判者を驚かせた。その中には、ハーバード大学医学部の薬物疫学者で医学教授のジェリー・エイヴォン氏も含まれていた。しかし、それから6ヶ月が経ち、いくつかの第3相臨床試験が成功した今、エイヴォン氏によると、抗体反応がウイルスに対する防御力とどのように相関するかについて、科学者たちははるかに多くのことを理解しているという。新たな変異株の脅威を考えると、この動きは十分に正当化できると考えている。「今回の場合は、私も賛成です」と彼はWIREDの取材にメールで答えた。特に、ブースターワクチンや多価ワクチンの本格的な臨床試験を実施すると、たちまち倫理的に不透明になる可能性があるからだ。

FDA承認済みのワクチンは今のところ明らかに効果があるため、一部の被験者にプラセボのみを投与する新たな試験は、倫理審査委員会の承認を得られない可能性があります。「パンデミックの変異型が猛威を振るっている場合、改良・最適化された新しいワクチンを古いワクチンと無作為に割り付けることも倫理的に問題となる可能性があります」とアヴォーン氏は記しています。

他の著名な科学者たちも、ワクチンのアップデートに関しては、完全な第III相臨床試験を省略することに賛成している。ウォール・ストリート・ジャーナル紙の最近の論説記事で、FDA前長官のスコット・ゴットリーブ氏は、ワクチンの有効性に対する新たな脅威に対応するには、これまでよりも緩やかな規制が必要だと主張した。「ワクチンが望ましい免疫反応を引き起こすことが明らかになり、長期的な安全性も十分に理解されるようになるにつれて、わずかな調整を加えたワクチンを効率的に認可できるようになる必要がある」とゴットリーブ氏は記している。「この取り組みには、脅威の進化に合わせて対策を迅速に適応・更新できる、新たな科学的・規制的枠組みが必要となるだろう。」

こうした対策がどれほど迅速に審査され、認可されるかは重要だが、実際に製造できるかどうかは別問題だ。現在承認されている2つのワクチンはどちらもmRNA技術を用いて製造されている。これは基本的に、コロナウイルスのスパイクタンパク質の構成要素の作り方を指示する遺伝子コードの文字列である。理論上、最も懸念される変異株に見られる変異に合わせてmRNA鎖を更新するのは、いくつかの重要な場所で数ヌクレオチドを交換する、あるいはコード行を数行追加するだけの簡単な作業であるはずだ。その後、これらの新しいレシピを動物実験で検証し、どのレシピが適切な種類の抗体の産生を促すかを調べることができる。ファイザーとバイオンテックの幹部は、開発と実験室での試験には約6週間かかると述べている。

しかし、それは、懸念される変異、特にE484Kが特定の方法で作用することで問題を引き起こしているという仮定に依存していると、サンディエゴのスクリプス研究所で感染症ゲノミクス部門のディレクターを務め、免疫学者でもあるクリスチャン・アンダーセンは言う。この変異はスパイクタンパク質の主要部分の極性を反転させ、ヒト細胞への入り口として機能する受容体にくっつきやすくする。この構造変化によって、免疫系が変異したスパイクタンパク質を認識しにくくなる可能性もある。その場合、生成されるタンパク質がスパイクの新しい形状をより厳密に模倣するようにワクチンを改良すれば、効果的な抗体の軍隊を育成できるはずだ。「そこは簡単な部分です」とアンダーセンは言う。

しかし、別の説明も考えられます。E484Kは抗体の結合能力を直接阻害するのではなく、タンパク質の一部を「遮蔽」し、抗体がウイルスを「見る」ことを困難にしている可能性があります。いわばクローキング装置のようなものでしょう。HIVやデング熱を引き起こすウイルスなど、他のウイルスはそのような仕組みを進化させています。今のところ、このコロナウイルスも同様の仕組みを進化させているかどうかは誰にも分かりません。もしそうだとすれば、ワクチンの改良ははるかに複雑になります。なぜなら、改良されたワクチンでさえ、非常に強い免疫反応を引き出せないリスクがあるからです。「どちらが作用しているのかは分かりません」とアンダーセン氏は言います。「しかし、改良されたワクチンがどのようなものになるかを把握するために、迅速に解明する必要があります。」

ファイザー社が6週間という納期を守れるという自信は、ワクチンの配列を迅速に変更できるmRNA技術の柔軟性によるものだと、同社広報担当者がWIREDにメールで送った声明は述べている。「SARS-CoV-2の変異株が当社のワクチンによる免疫を逃れる兆候を示した場合、迅速に対応できるよう、すでに準備を進めています」と声明には記されている。「しかし、規制当局との合意に基づき、更新されたウイルス抗原をコードするワクチンを評価するために必要な研究はまだ決定されていません。更新されたワクチンが安全かつ効果的であることを確信できるデータを生成する必要があります。」

モデナ社とジョンソン・エンド・ジョンソン社はWIREDの質問には回答しなかった。ノババックス社の広報担当者は、同社が既にワクチンの新たな多価版の試験を開始しているかどうかについては言及しなかった。

コーリー氏は、これらの企業にワープ・スピード作戦から多額の資金が流入することで、新たな開発スプリントに必要な人員とリソースを増強できると期待していると述べた。しかし、脅威となる新たな変異を阻止するのに間に合うかどうかについては、「実際に見てみないと分からない」と付け加えた。

コーリー氏は、HIVワクチンの開発において、新たなウイルス株に適合させるためにレシピを変更しても、ワクチンの安全性が損なわれることはほとんどないと述べています。「安全性はほぼ完全に技術基盤によって左右されます」と彼は言います。「新しい遺伝子を導入することで変化するのは、実際には免疫反応だけです。」

「ウイルスがこんなことしなければよかったのですが、実際に起こりました」と、コーリー氏は最近の変異の急増について語る。しかし、新たな変異株への懸念の中で見落とされがちなのは、2つの大規模なワクチン試験が、まさに新種の変異株の一つが出現した南アフリカで開始されたという、計り知れない幸運だとコーリー氏は指摘する。「私たちはできるだけ早くこのことを知ったので、今は大丈夫だと分かりますが、もちろんまだ終わってはいません」

つまり、ウイルスはすでに活動を開始した。今度はテクノロジーの番だ。

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