Crisprでより良い暮らしを：豚で人間の臓器を育てる

古代ギリシャ人にとって、キメラはライオン、ヤギ、ヘビの3つの要素を併せ持つ獰猛な生き物でした。1992年にフアン・カルロス・イズピスア・ベルモンテが初めて作ったキメラは、それほど恐ろしくはありませんでした。それは、ニワトリの胎児の翼にネズミの胎児の肢を移植したものだったのです。

当時、ベルモンテはドイツのハイデルベルクにある研究所で働く若い科学者でした。彼は、動物の発達を司る生物学的シグナルである遺伝子発現の謎と、胚細胞に潜む純粋な可能性に魅了されました。脊椎動物を例にとってみましょう。ニワトリ、ブタ、ヒト。成熟すると、それらは劇的に異なる生物になりますが、出発点はほぼ同じです。ベルモンテは疑問を抱き始めました。マウスの肢がニワトリの翼に付着できるなら、他に何ができるでしょうか？科学者は、生物の進化を左右するシグナルを、他にどのように変化させることができるでしょうか？

運命の可塑性に対するベルモンテの関心は、ある意味では個人的なものだった。スペイン南部の田舎で、貧しく教育もほとんど受けていない両親の子として生まれた彼は、幼い頃、家計を支えるために数年間学校を中退せざるを得なかった。十代になってようやく学校に戻り、哲学（ニーチェとショーペンハウアーが好きだった）から薬理学、そして遺伝学へと急速に転向していった。

2012年までに、ベルモンテは世界有数の生物学者の一人となり、カリフォルニア州ラホヤのソーク研究所と、故郷スペインにそれぞれ研究室を構えていた。世界中の同僚たちと同様、彼もこの分野の強力な新ツール、Crispr-Cas9遺伝子編集プラットフォームをどう活用するかを模索していた。Crisprに関する最初の主要な論文が発表されると、ベルモンテはすぐに大胆な目標に目を向けた。米国だけでも、常時約10万人が臓器移植の待機リストに載っており、そのうち毎年約8000人がドナー不足で亡くなっている。ベルモンテは、Crisprとキメラが解決策になると考えていた。彼は、この新しい遺伝子編集技術を使って大型家畜の体を騙し、人間の心臓、腎臓、肝臓、肺の培養器に仕立て上げたいと考えていた。

ベルモンテ氏の探索的研究はマウスから始まった。彼とチームはCrisprを用いて、マウスの目、心臓、膵臓など、いくつかの臓器を成長させる遺伝子を削除した。ソーク研究所の研究者たちは、これらの不完全なマウスの胚を自然に成長させるのではなく、ラットの幹細胞をその混合物に注入した。するとなんと、ラットの細胞が失われた臓器を置き換え、マウスはマウスとして通常の寿命を全うしたのだ。2017年までに、ベルモンテ氏らはより大きな実験対象へと移行した。彼らはヒト幹細胞を1,500個の普通のブタの胚に注入し、それらの胚を雌ブタに移植した。約20日以内に、いくつかはヒトとブタのキメラへと成長した。これはささやかな成功だった。胚はヒトというよりブタに近く、ブタの細胞10万個につきヒトの細胞が約1個含まれていた。しかし、この実験はそれでも大きな画期的な出来事だった。2つの大きく遠縁の種を融合させて作られた初めてのキメラ胚だったのだ。

ベルモンテ氏は、マウスやラットの場合と同じように、Crispr を使ってブタが自ら臓器を作る性質を抑制し、その隙間をヒト細胞で埋める計画だ。しかし、第 2 段階、つまりヒト細胞をより高い割合でブタに定着させることが、とてつもなく困難であることが判明している。「マウスとラットの間の効率は非常に良い」とベルモンテ氏は言う。「ヒトとブタの間の効率はそれほど高くない。そこが問題だ」。現在、ベルモンテ氏の研究室は、さまざまな動物細胞とヒト細胞を組み合わせた場合にどのような相互作用をするかをテストするという、骨の折れる試行錯誤のプロセスを地道に進めており、そこで得られた知見をブタとヒトのキメラにも応用できることを期待している。しかし、その地道な作業ですら、ほんの数年前の研究水準からすれば、電光石火の速さで進んでいる。従来の方法では「何百年もかかるだろう。だが、Crispr のおかげで、数多くの遺伝子に素早くアクセスして改変できる」とベルモンテ氏は言う。

Crispr はベルモンテ氏の研究意欲を飛躍的に高めたが、同時に彼を科学界で最も厄介な倫理的領域へと突き落とすことにもなった。古代人はキメラを不吉な前兆とみなし、現代のアメリカ人も同様にキメラ、特に人間と動物の境界があいまいなものに恐怖を感じてきた。2006年の一般教書演説で、ジョージ W. ブッシュ大統領は、そのようなハイブリッドの作成を「医学研究の最も悪質な乱用」の一つに挙げた。2015年、ベルモンテ氏は、国立衛生研究所 (NIH) の最も権威があり寛大な助成金の1つであるパイオニア賞の候補になっていることを知った。しかし、キメラ研究のせいで申請が保留になっていることを知ったという。同年、NIH は倫理的問題を検討する時間が必要だとして、ヒト幹細胞を動物の胚に導入する研究への連邦政府資金提供を停止した。 1年後、同局はモラトリアム解除の計画を発表し、このアイデアについてパブリックコメントを募集したところ、2万2000件もの意見が寄せられました。現在に至るまで、資金提供は一時停止されています。（ベルモンテ氏は最終的にパイオニア賞を受賞しましたが、スペインでの豚に関する研究の多くは民間資金で実施しました。）

フランスのモンペリエ大学病院・医学部細胞組織工学科長のジョン・デ・ヴォス氏は、ブタのキメラに関する最悪のシナリオを難なく想像できる。例えば、ブタの脳にヒト細胞が多すぎると、理論上はブタが新たな種類の意識や知性を獲得する可能性がある（2013年、ニューヨーク州ロチェスターの科学者らがマウスにヒトの脳細胞を注入したところ、マウスは同世代のマウスよりも賢くなった）。「人間の意識のようなものが動物の体に閉じ込められているなんて想像もできない」とデ・ヴォス氏は言う。もし科学者らがうっかり、道徳的不正義を感じながら自分の苦しみを理性化できるブタを作り出してしまったらどうなるだろうか。たとえ家畜を殺して臓器を摘出することには納得できるとしても（多くの動物愛護活動家はそう思わない）、人間のような知性を持ち、人間のような膵臓を持つブタを殺すというのは、確かにとんでもないことだ。

ベルモンテ氏はこの問題に対する簡潔な解決策を提示している。それは、より多くのCrisprを使うことだ。遺伝子編集を用いることで、ヒト細胞がブタの脳に定着するのを防ぐことができると彼は言う。同様の介入によって、ヒトDNAがブタの生殖細胞系列に入り込み、将来の子豚へと増殖していくのを防ぐこともできる。これは生命倫理学者を特に不安にさせているもう一つのシナリオだ。「実験室では、こうした倫理的懸念を回避できる技術があります」とベルモンテ氏は言う。

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クリスティ・ヘム・クロック

カリフォルニア州ラホヤのソーク研究所にあるフアン・カルロス・イズピスア・ベルモンテ氏の非常に忙しい研究室（ここに写真があります）は、Crispr を使用して人間と動物のキメラを作成し、マウスの糖尿病、腎臓病、筋ジストロフィーの症状を逆転させ、さらに老化プロセス自体を巻き戻すことができるかどうかを調べています。

58歳の細身の体格のベルモンテ氏は、えくぼのある笑顔と細い目、そして穏やかながらもエネルギッシュな物腰の持ち主だ。キメラ研究は、実は彼の研究室がCrisprを用いて研究している主要な研究分野の一つに過ぎない。彼とチームは、エピジェネティック編集（DNA配列そのものを改変するのではなく、遺伝子発現を調整するCrisprの亜種）に関する数多くの実験も行ってきた。エピジェネティック編集によって、彼らはマウスの糖尿病、腎臓病、筋ジストロフィーの症状を改善した。さらに、彼らは老化プロセスそのものを巻き戻す試みも行っている。

「彼は、現代社会で可能なことの限界を押し広げているのです」と、カリフォルニア大学デービス校動物科学部の教授で、自身の研究室で豚と羊を用いたキメラ実験を行っているパブロ・ファン・ロス氏は語る。両研究者は、遺伝子編集とキメラの価値を証明することに熱心に取り組んでいる。人間の臓器がこれほど切実に必要とされている今、次の10代の若者が交通事故で亡くなるまで待つのではなく、動物を使ってオンデマンドで臓器を開発できる技術があればいいのに、とロス氏は問いかける。

可能性を示すことに熱心である一方で、ベルモンテ氏は研究が研究室の外へ出ることを特に焦ってはいない。彼は、ブタのキメラ胎児を、倫理的に問題となるような何かに発展する前に、妊娠初期に破壊することを選んだ。キメラ胎児を育てたスペインでは、妊娠満了後に安楽死させることが法的に認められていたにもかかわらずだ。そして、彼はヒトの遺伝子編集には全く慎重だ。「クリスパーをヒトに使う前に、もっと多くのことを知る必要があります」とベルモンテ氏は言う。「まだ研究室の外へ持ち出す勇気はありません」。

進歩が必要なのは科学そのものだけではありません。遺伝子編集についても徹底的な議論が必要だとベルモンテ氏は言います。彼のような科学者は強い発言権を持つべきですが、医師、一般市民、そして政府も同様に発言権を持つべきです。デ・ヴォス氏も同意見です。「アインシュタインは物理学の基礎研究をしました」と彼は言います。「しかし、その研究結果を広島への原爆投下に応用するという決定は、科学者レベルではなく、国家レベルでなされたのです。」

それでも、この議論は刻々と迫っている。ベルモンテ氏は、今日の科学者たちは、自家移植臓器によって病気を治し、老化を遅らせ、命を救うという目標の瀬戸際にいると確信している。「私たちが話しているのは、アスピリンを飲むようなものではありません」と彼は言う。「私たちの進化、そして人類そのものを変える可能性があるのです。」

文化全体の革命、あるいは少なくとも清算は、私たちが好むと好まざるとにかかわらず、そう遠くないうちに起こるだろう。「私たちは提示される事実に応じて価値観を変えます」とベルモンテ氏は付け加える。「社会はそうやって進化してきたのです」。生物学における新たな発展のスピードを考えると、私たちはすでに追いつくべきことが山ほどある。

エリカ・ハヤサキ (@ErikaHayasaki) は、第 25.05 号で、人間の痛みを軽減するための科学的な取り組みについて書きました。

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