高速かつ安価なゲノムシーケンシングの時代が到来

ヒトゲノムは60億以上の文字で構成されており、DNAを構成する分子ブロックであるA、C、G、Tの配列は人それぞれ異なります。これらすべての文字の配列を解明するには、かつては莫大な費用、時間、そして労力がかかりました。ヒトゲノムプロジェクトには13年の歳月と数千人の研究者が費やされ、最終的な費用は27億ドルに上りました。

1990年のこのプロジェクトはゲノミクス時代の幕開けとなり、科学者ががんや多くの遺伝性疾患の遺伝的要因を解明するのを助け、家庭用DNA検査の開発など、様々な進歩をもたらしました。その後、研究者たちは動物、植物、細菌、ウイルスなど、より多くのゲノムの配列解析を開始しました。10年前、ヒトゲノムの配列解析には約1万ドルの費用がかかっていましたが、数年前には1,000ドルにまで下がり、現在では約600ドルです。

今、シーケンシングはさらに安価になりつつあります。本日サンディエゴで開催された業界イベントで、ゲノム解析の巨人イルミナは、同社がこれまでで最も高速でコスト効率の高いシーケンシングマシンと呼ぶNovaSeq Xシリーズを発表しました。世界のDNAシーケンシング市場の約80%を占める同社は、新技術によりヒトゲノム1個あたりのコストをわずか200ドルにまで削減しながら、従来の2倍の速度で解析できると確信しています。イルミナのCEO、フランシス・デソウザ氏によると、この高性能モデルは年間2万個のゲノムを解析可能で、現行機は約7,500個です。イルミナは本日、新機種の販売を開始し、来年には出荷を開始する予定です。

「次の10年を見据えると、ゲノム医療が主流になる時代に入りつつあると考えています。そのためには次世代のシーケンサーが必要です」とデソウザ氏は言います。「ゲノム医療とゲノム検査をより広く利用できるようにするには、価格が引き続き低下していく必要があります。」

シーケンシングは、遺伝子標的薬、がんの早期発見を可能にする血液検査、そして長年原因を模索してきた希少疾患患者の診断を可能にしました。また、2020年1月にウイルスゲノムの最初の設計図が完成し、科学者たちが開発を開始した新型コロナウイルス感染症ワクチンもシーケンシングの恩恵を受けています。研究室では、この技術は病原体や人類の進化をより深く理解するために不可欠なものとなっています。しかし、医療の現場ではまだ広く普及していません。その理由の一つは、その費用です。科学者がシーケンシングを行うには約600ドルかかりますが、臨床解釈や遺伝カウンセリングを行うと、患者にとっては数千ドルの費用がかかることもあり、保険が必ずしも適用されるとは限りません。

もう一つの理由は、健康な人にとってゲノムシークエンシングが費用に見合うだけのメリットがあるという十分な証拠がまだ存在しないことです。現在、この検査は主に特定のがんや未診断の疾患を持つ人に限定されていますが、最近の2つの研究では、ゲノムシークエンシングを受けた健康な人の約12～15%に、治療可能または予防可能な疾患のリスクが高いことを示す遺伝子変異が認められました。これは、シークエンシングが早期警告となる可能性があることを示唆しています。

今のところ、安価なシーケンシングの恩恵を最も受けるのは、患者ではなく研究者だろう。「私たちは長い間これを待ち望んでいました」と、MITとハーバード大学が共同で設立したブロード研究所の最高ゲノミクス責任者、ステイシー・ガブリエル氏は、今回の改良について語る。「コストが大幅に削減され、シーケンシング速度も大幅に向上したことで、はるかに多くのサンプルをシーケンシングできるようになります」。ガブリエル氏はイルミナ社とは提携していないが、ブロード研究所はイルミナ社の強力なユーザーと言える。同研究所はイルミナ社製の装置を32台保有し、2004年の設立以来、48万6000件以上のゲノムをシーケンシングしてきた。

ガブリエル氏によると、研究者がシーケンシング能力の向上を活用できる方法はいくつかあるという。その一つは、ゲノムデータセットの多様性を高めることだ。DNAデータの大部分はヨーロッパ系の人々から得られているからだ。これは医学にとって問題となる。なぜなら、異なる集団には、疾患を引き起こす遺伝子変異が多かれ少なかれ存在する可能性があるからだ。「現状では全体像が不完全であり、得られた知見を世界中の人口多様性全体に応用することが困難です」とガブリエル氏は言う。

もう一つの課題は、遺伝子データセットの規模拡大です。2000年代初頭、ブロード研究所が統合失調症関連遺伝子の探索プロジェクトを開始した当時、研究者らが保有していたゲノムは統合失調症患者の1万件に過ぎず、そこから得られる知見は少なかったとガブリエル氏は言います。現在では、15万件以上のゲノムが蓄積されています。

これらのゲノムを統合失調症のない人のゲノムと比較することで、研究者たちは統合失調症の発症リスクに重大な影響を与える複数の遺伝子を発見することができました。ガブリエル氏によると、より多くのゲノムをより迅速かつ安価に配列解析できるようになることで、統合失調症にさらに微妙な影響を与える遺伝子も発見できるようになるとのことです。「データが蓄積されれば、シグナルはより明確になります」と彼女は言います。

「これは、研究している全てを揺るがすような出来事です」と、ハドソンアルファ・バイオテクノロジー研究所の教員研究者であるジェレミー・シュムッツ氏は、新しいシーケンシング技術について同意する。「シーケンシングコストの削減により、スケールアップして、より多くの大規模な研究を実施できるようになります。」植物を研究するシュムッツ氏にとって、シーケンシングコストの削減は、より多くのリファレンスゲノムを生成し、遺伝子が植物の物理的特性、つまり表現型にどのように影響するかをより深く研究することを可能にする。大規模なゲノム研究は、特定の望ましい作物の育種を加速させることで、農業の改善に貢献できると彼は言う。

イルミナのシーケンサーは、DNAを解読するために「合成によるシーケンシング」と呼ばれる手法を用いています。このプロセスでは、まず通常二重らせん構造のDNA鎖を一本鎖に分割する必要があります。次に、DNAは短い断片に分割され、スマートフォンほどの大きさのガラス表面であるフローセル上に広げられます。フローセルがシーケンサーにセットされると、機械はA、C、G、Tの各塩基に色分けされた蛍光タグを付加します。例えば、青は文字Aに対応します。各DNA断片は一度に1塩基ずつ複製され、それに対応するDNA鎖が徐々に作られ、つまり合成されます。レーザーが塩基を1つずつスキャンし、カメラが各文字の色分けを記録します。このプロセスは、すべての断片が配列されるまで繰り返されます。

イルミナは最新マシン向けに、データ収量を向上させる高密度フローセルと、塩基の読み取り速度を向上させる新しい化学試薬を開発しました。「シーケンシングケミストリーの分子ははるかに強力です。熱や水にも耐え、非常に頑丈なので、より高いレーザー出力でスキャンでき、より高速にスキャンできます。これが、より多くのデータをより速く、より低コストで取得することを可能にするエンジンの核心です」と、イルミナの最高技術責任者であるアレックス・アラヴァニス氏は述べています。

とはいえ、ゲノムあたりのコストは低下しているものの、現時点では装置自体の初期費用は高額です。イルミナの新システムは、既存の装置とほぼ同じ約100万ドルの費用がかかります。この高額な価格設定が、小規模な研究室や病院、あるいは地方ではまだ普及していない主な理由です。

もう一つの問題点として、機械の操作とデータ処理には専門家が必要であることが挙げられます。しかし、イルミナのシーケンサーは完全に自動化されており、各サンプルを参照ゲノムと比較したレポートを作成します。アラヴァニス氏は、この自動化によってシーケンシングが民主化され、大規模な科学者やエンジニアを抱えていない施設でも、少ないリソースでシーケンシングを運用できるようになると述べています。 

より安価で高速なシーケンシングを約束しているのはイルミナだけではありません。サンディエゴに拠点を置く同社は現在市場を独占していますが、その技術を保護する特許の一部が今年失効するため、競争が激化します。カリフォルニア州ニューアークに拠点を置くウルティマ・ジェノミクスは、今年初めにステルスモードから脱却し、新型シーケンシングマシンで100ドルのゲノム解析を実現すると発表しました。このマシンは2023年に販売開始予定です。一方、中国企業のMGIは、この夏、米国でシーケンサーの販売を開始しました。サンディエゴに拠点を置くエレメント・バイオサイエンシズとシンギュラー・ジェノミクスも、市場に革命を起こす可能性のある小型のベンチトップ型シーケンシングマシンを開発しています。

ウルティマの機械設計では、従来のフローセルを直径7インチ弱の円形シリコンウエハーに置き換えました。同社の最高商務責任者であるジョシュ・ラウアー氏によると、このディスクは製造コストが安く、フローセルよりも表面積が大きいため、一度に読み取れるDNAの量が多いとのことです。このディスクは、フローセルのように前後に動くのではなく、カメラの下のレコードのように回転するため、試薬の量が少なく、イメージング速度も速くなります。「これにより、科学者や臨床医は、より幅広く、より深く、より高頻度にゲノムシーケンシングを行うことができると考えています」とラウアー氏は言います。「ゲノムのごく一部を見るのではなく、ゲノム全体を見たいのです。」 

Ultima 社のマシンはまだ広く入手可能ではなく、同社は価格も公表していないが、Lauer 氏は、市場にある他のシーケンサーと同等の価格になるだろうと述べている。

競争の激化はゲノミクス分野にとって大きな恩恵となる可能性があるが、研究が実際の人々の健康状態の改善に繋がるまでには時間がかかる場合が多い。患者が安価なシーケンシングの直接的な恩恵を実感するには、おそらく時間がかかるだろう。「私たちはまだ、まさに始まりの段階にいるのです」とデソウザ氏は言う。