NIHのトップワクチンメーカーはワープスピードを新たな標準にしたいと考えている

もし本当に数週間以内に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の最初のワクチンが利用可能になるとしたら、それは驚異的なスピードの科学的成果となるでしょう。わずか12ヶ月ほどで、新たなウイルスから新たなワクチンが開発されるという、かつてない速さで、しかも新たなワクチン技術が使われているのですから。素晴らしい！しかも、これはある意味真実です。というのも、最初に利用可能になる可能性が最も高い2つのワクチン、製薬会社ファイザーとバイオンテック、そしてモデルナのワクチンの開発は、2019年12月に武漢で人々が感染し始めるずっと前から始まっていたからです。

あらゆる科学的発見と同様に、その道には多くの起点がある。その一つが、国立アレルギー・感染症研究所ワクチン研究センター所長ジョン・マスコラ氏の研究室だ。遺伝物質を使ってワクチンを作るというアイデアはマスコラ氏自身が思いついたわけではないが、彼と全米各地の共同研究者たちは、COVID-19の原因であるSARS-CoV-2を含むコロナウイルス科のワクチン開発に何年も費やしてきた。この疾患に対するワクチンのほとんどは、免疫系にウイルス表面の特定のタンパク質を認識させる。その「スパイクタンパク質」のmRNAをモデルナ社に持ち込んだのは、マスコラ氏のワクチン研究センターだった。

マスコラ氏とその同僚たちは、これから何が起こるのかを正確に予見し、それへの備え方を編み出しました。そして、米国政府のワクチン資金援助プログラム「オペレーション・ワープ・スピード」のアドバイザーとして、マスコラ氏は新しいワクチンの効果や、それを人々に届ける方法を決定する上で発言力のある人物の一人です。この対談では、長さと明瞭さを考慮して編集し、WIREDはマスコラ氏に、これらのワクチンが配布の瀬戸際に至った経緯、そのワープスピードの進歩がCOVID-19とワクチン学について人々に何を教えてくれたか、そして科学が次に何が起こるかについて何を知っているか（そして知らないか）について話を聞きました。

WIRED： あなたは COVID-19が流行するずっと前から、新しいワクチンとその製造方法、そしてmRNAをベースとしたワクチンの開発を提唱してきました。ここ数週間は、その主張が正しかったと感じていらっしゃるのではないでしょうか。

ジョン・マスコラ：これは、正当性を証明するというよりも、本当に喜ばしいことです。私たちは、DNAワクチンやRNAワクチンといった新しい技術が、ワクチン学やパンデミックへの対応において重要な役割を果たすと信じていました。ですから、それが実現したのを見るのは本当に嬉しいです。

VRC の mRNA とスパイクタンパク質に関する研究は、どのようにして比較的小規模で経験の浅い製薬会社である Moderna 社によって開発されることになったのでしょうか?

私たちのパートナーシップは、おそらく2017年、あるいはそれ以前、ジカ熱の研究から始まりました。RNAワクチンを研究している複数の企業を検討した結果、感染症ワクチンに対する強い相互関心から、モデルナ社と良好な協力関係を築くに至りました。非常に相性が良く、モデルナ社にはRNAワクチンを開発する非常に強固で強力な科学的能力があると確信していました。モデルナ社はジカ熱の研究に興味を持っており、英国生物医学先端研究開発局（BARDA）から資金提供を受けていました。そして、ワクチンの設計に取り組むための科学的なパートナーシップを望んでいました。そこで、ジカ熱の研究から協力関係を築き、その後、相互に関心のある他の分野についても話し合いました。そして、コロナウイルスが双方にとって有望な分野であると提案したのです。

それは本当に良い…まあ、「推測」ではないと思いますが、良い仮説ですよね？コロナウイルスが問題になるだろうと？

私たちは賭けに出ていませんでした。次のアウトブレイクが何になるか、誰にも分かりませんでした。インフルエンザの変異体だったかもしれませんし、数ある病原体の一つだったかもしれません。しかし、簡単に言えば、過去20年間のアウトブレイクのリストを見てみれば、リストにあるウイルスのうち2つがコロナウイルス科に属しているなら、それが再び発生しても驚くべきことではありません。SARSは2002年、MERSは2012年でした。パンデミックの歴史の中で、それはかなり短い期間です。

そこで私たちはモデルナ社と協力し、MERSワクチンの設計に取り組みました。いずれも初期の前臨床段階であり、mRNAがどのように作用するかを検証し、RNAが体に免疫反応を起こさせるよう指示すべきものについての設計を検証することができました。新しいウイルスがコロナウイルスであることが分かった時点で、すでに多くの基礎が築かれていました。

その基礎研究は、コロナウイルスが他の細胞に感染するために用いる表面タンパク質であるスパイクタンパク質に焦点を当てていました。MERSにおけるスパイクタンパク質の研究が、COVID-19ウイルス、つまりSARS-CoV-2には応用できないのではないかとご心配でしたか？

オリジナルのSARSとMERSの両方において、私たちはスパイクタンパク質を操作して優れたワクチンを作ることができました。そのためには、スパイクが原子レベルでどのように見えるか、つまり実際の構造を理解し、免疫系が正しいものを認識できるように適切な構成に維持するための変更を加える必要がありました。この方法はSARSとMERSの両方に有効でした。そのため、別のコロナウイルスが出現した場合、同じ構造に基づく安定化変異を適用できると確信していましたが、確信はありませんでした。これは、当センターのバーニー・グラハムが主導した研究です。私たちはウイルスの遺伝子配列とスパイクタンパク質の遺伝子配列のみに注目し、オリジナルのSARSで行ったことをこの新しいSARS-CoV-2に移植することができました。これらの変異はすぐに効果を発揮しました。つまり、私たちは他社を大きくリードしていたのです。

ここでもまた、幸運がありました。

科学的に見て、コロナウイルスをよく理解していたことは幸運でした。そして、科学界が最初に設計したスパイクタンパク質がうまく機能したことが判明しました。しかし、実際に考えてみましょう。設計したものの、あまりうまくいかず、戻って第二世代の設計をしなければならなかったとしましょう。今、私たちは3～4ヶ月を失っています。世界がどうなっていたか想像してみてください。ジカ熱の場合、私たちのセンターはモデルナ社と協力し、類似のタンパク質の設計を2つ作成しました。スパイクタンパク質ではなく、ウイルスの表面タンパク質です。最初に臨床に持ち込んだものはあまり効果がなく、あまり良い免疫反応を引き起こしませんでした。2番目は効果がありました。これは科学の世界ではよくあることです。

もっと専門的な質問ですが、そもそもなぜ「オペレーション・ワープ・スピード」というミッションが存在するのでしょうか？そのミッションは、VRCが本来行うべきものと似ているように思えます。

これは重要な違いです。私は「オペレーション・ワープ・スピード」の立ち上げを主張しました。ワクチンセンターの所長として、私たちに何ができるかを知っていますが、同時に限界も理解しています。国立衛生研究所（NIH）はワクチンを開発し、初期段階の試験まで進めることができますが、NIHはワクチンを商品化したり、大量生産したりすることはできません。そのためには民間セクターのパートナーが必要です。また、NIHはバーダ（米国疾病対策センター）のように製品の高度な開発に資金を提供していません。長年政府に勤め、以前にも感染症の流行を経験してきた私たちの多くは、これほど深刻な感染症が発生した場合、政府全体で対応を統合する必要があることを認識しています。

しかし、なぜ政府や学界ではなく産業界からリーダーを招くのでしょうか?

外部アドバイザーの導入を推奨したのは、政府関係者の多くです。VRCで企業と仕事をしてきた経験から言うと、企業と提携したいのであれば、相手のインセンティブを理解する必要があります。私は政府の研究者なので、自分のインセンティブは分かっています。モデルナ社が私たちと提携するインセンティブは何でしょうか？ファイザー社は、自分たちでやるのではなく、自分たちだけでやると言いました。もし皆がそう言ったらどうなるでしょうか？大手製薬会社から人材を招き、プログラムを運営してもらうことで、彼らの視点が得られます。それが国民にとっての付加価値となるのです。

あなたは、国立アレルギー・感染症研究所所長のアンソニー・ファウチ氏と共同執筆し、新型コロナウイルス感染症に対する多種多様なワクチンの同時試験の根拠を示した論文を サイエンス誌に 発表しました。そして、実際に試験は実施されました。しかし、あなたは試験の実施方法や収集するデータの種類は統一されるべきだとも述べていました。しかし、私の見解では、それは実現していません。試験ではそれぞれ異なる臨床評価項目を評価しており、ワクチンを直接比較する試験は行われていません。製薬会社は独立した研究者に試験を実施させるのではなく、独自の試験を実施しています。あなたは、この体制に自信を持っていますか？

この点については、非常に多くの議論がありました。ご存知の通り、資金提供機関はBardaです。一般的に、Bardaが従来型の資金提供を行う場合、「コロナウイルスワクチンの開発をお願いします。契約金は出ます。そして、私たちに報告し、マイルストーンを達成してください」と言われます。つまり、各企業がそれぞれ独自の方法で活動することになります。何も調整されません。もちろん、誰もそのような主張はしませんでした。

一方で、政府が全てを管理し、「一つのプロトコルで、各自がワクチンを供給してください」と言うこともできます。これは議論されました。これはマスタープロトコルと呼ばれ、状況によっては良い考えです。しかし、COVID-19の場合、第一に、ワクチンはそれぞれ異なる時期に届きました。そのため、それらを直接比較して試験することはできません。そして、極めて重要な対照群は、流行の変化に応じて変化します。そのため、対照群はワクチン接種と同時期に設定する必要があります。第二に、ご存知の通り、ワクチンの治験は非常に大規模です。3万人、4万人、6万人が参加します。5倍にすれば、これは一つの機関では調整できない規模です。第三の理由は、ワクチンの認可を得るために食品医薬品局（FDA）に提出する必要があるデータは、ワクチンを商業化する企業が提出しなければならないということです。したがって、スピードと効率性の観点から、試験における製品の責任者として FDA に認定された企業を選ぶのが最善です。

しかし、オペレーション・ワープ・スピードは、試験の実施方法に関して厳格な要件を課しています。つまり、マスタープロトコルではありませんが、プロトコルはいわゆる調和化されています。全く同じではありませんが、一歩引いて見てみると、すべてが非常に似た設計になっていることがわかります。プロトコルと主要評価項目および副次評価項目はオペレーション・ワープ・スピードによって承認され、各スポンサーはNIHと共同で試験を実施する必要がありました。また、NIHによって設立された監督機関であるデータ安全性監視委員会は、オペレーション・ワープ・スピードによって資金提供されたすべての試験で同じでなければなりませんでした。つまり、最終的に私たちが進めていく方法には、こうした調和化の要素が含まれていたのです。

わかりました。しかし、ファイザーとバイオンテックはオペレーション・ワープ・スピードの資金提供を受けていないため、現在は別のDSMB（医薬品開発計画）を持っています。これは、承認や今後の比較において問題にならないのでしょうか？

皆さんは既にご存知だと思いますが、重要な点がいくつかあります。たとえオペレーション・ワープ・スピードの資金提供を受けているとしても、企業がライセンス、あるいはライセンス取得前の緊急使用申請を提出した場合、その申請はFDAに送られます。オペレーション・ワープ・スピードは、FDAの役割に一切影響を与えません。

私が言いたいのは、ファイザー社はオペレーション・ワープ・スピードと緊密に連携していたということです。ですから、彼らの試験で行われていたことは、モデルナ社の試験や他の試験と非常に類似しているという確信があったと思います。これはFDAにとって少し楽になるでしょう。もう一つの答えは、ファイザー社以外にも、他のすべての企業が一つのデータ安全性監視委員会に参加することの重要な点は、彼らが共通の生物統計グループとデータを共有することにも同意していたということです。そのため、私たちは全ての試験のデータをまとめて見ることができます。ですから、今後数ヶ月で、個々の試験を比較するのではなく、多くのことを学ぶことができるかもしれません。試験を組み合わせ、試験全体を見ることで、その情報を得ることができるのです。

フェーズ3のデータだけでそれができるんですか？ファイザーとモデルナは症状が出るまで定期的に検査していなかったのに？彼らはそれに必要なデータを収集しているのでしょうか？それとも、アフターマーケットで収集する必要があるのでしょうか？

いいえ、第3相試験は現在進行中です。ファイザー社とアストラゼネカ社は、いわゆる「症例」に関する情報（治験に参加したボランティアがCOVID-19に感染すると「症例」となります）を相当量のサンプルと収集しています。また、残念ながら治験で症例となった方々についても、詳細な臨床検査情報と医療情報が多数収集されています。これらはすべて、第3相試験の記録の一部となります。

でも、感染していない人も欲しいですよね？免疫の持続期間だけを気にするなら、そうでもないかもしれません。でも、無症状の感染を心配するなら、もっと多くの人数が必要になるでしょう。

そこで、いわゆるサブスタディを実施します。これは、複数の症例を詳細に研究し、複数の非症例、つまりワクチン接種を受けたものの発症しなかった人々を研究し、彼らの免疫反応を比較するものです。こうすることで、免疫の相関関係を理解することができます。これは各研究で計画されており、各企業はこれを実施することに同意しています。

ワクチンがより広い集団に普及した後はどうなるのでしょうか？長期的な安全性の問題に関する登録簿は設けられるのでしょうか？あるいは、免疫の持続期間を継続的に調査するのでしょうか？

いわゆる市販後調査を規定するのはFDAの責任であり、FDAのガイダンスでは、これらの第3相試験のボランティアは一定期間追跡調査する必要があると述べられています。FDAは2年間と規定していたと思います。しかし、FDAの緊急使用許可（EUA）は、正式な承認を得るまでは製品が治験段階のままです。企業はFDAに対して、EUAを履行する責任があり、そのためには詳細なフォローアップが必要になります。FDAは市販後、承認取得後のデータ収集を要求する可能性があります。おそらくそうなるでしょう。

ワクチン学者の立場に戻って、どんなデータを見たいですか？新しいワクチンについて、どんなことを知りたいですか？

重要なデータはたくさんあります。ワクチンは、新型コロナウイルス感染症の症状を予防するのに非常に効果的であることは、概ねわかっています。94%や95%の有効性など、ほとんどの人は夢にも思っていなかったでしょう。正直なところ、私は80%以上だったら喜び、それ以下だったら少しがっかりするだろうと思っていました。自分自身に基準を設けたのです。ですから、これは非常に良いニュースです。ウイルスが免疫系に対して脆弱であり、私たちがこのパンデミックを制御できることを意味します。

しかし、私たちが知らないことがたくさんあることを考えてみてください。ワクチンが高齢者層や、高齢で虚弱な人、あるいは免疫システムが不完全な人にどれほど効果があるのか​​、実際には分かっていません。免疫の持続期間も分かっていません。1年、2年続くのでしょうか？分かりません。ワクチンが症状のある新型コロナウイルス感染症を予防することは分かっており、実際に重症化を防ぐことも分かっています。これは非常に重要です。しかし、例えば、感染してウイルスを排出しているのに症状がない人がいるかどうかは分かりません。そのような人は感染者とは決して呼ばれないでしょう。ですから、私たちが学ぶべきことはたくさんあります。そして、この最初の一連の研究は、それを知るための重要な時期なのです。

もう1つ、つまり最後の部分ですが、私たちが本当に知りたいのは、免疫の相関関係と呼ばれるもの、つまり免疫システムの重要なパラメータ、つまり防御機構についてです。私たちは抗体や中和抗体について話します。免疫システムは協調して機能するため、これは免疫システムの一部分だけを指すのではありません。しかし、多くの場合、重要なパラメータを特定することができます。例えば、スパイクタンパク質に対する抗体のレベルがあり、そのレベルを超えている場合は防御されていると分かっているかもしれません。

新しいワクチンの使用が、現在進行中の臨床試験や将来の臨床試験に及ぼす影響について懸念はありますか？ワクチンが利用可能になった後でも臨床試験を継続することの倫理性については、おそらく現在検討が進められていると思います。しかし、既に他のワクチン接種を受けているために、潜在的なボランティアを失う可能性についてはどうでしょうか？

この問題は今後数週間で最前線に立つでしょう。そして、これは良い問題だと思います。私たちは、期待をはるかに超える効果を持つワクチンを手に入れました。つまり、今、私たちは倫理的問題に取り組まなければなりません。ワクチンが有効であるという確かな証拠があるのに、プラセボ対照試験をどれくらい続けられるのでしょうか？

では、私が良いエビデンスと考えるものは何でしょうか？それは企業からのプレスリリースではなく、FDAがデータを見て「はい、一次データを確認したため、95%の有効性があることに同意します」と述べ、FDAが緊急使用申請を承認することです。FDAはそうするでしょう。そして、FDAが緊急使用申請を承認します。そして、私たちは次の問題に直面する必要があります。治験でプラセボ群の被験者にいつワクチンを提供するのか？これは、今後数週間でFDAのワクチンおよび関連生物学的製剤諮問委員会で議論されることになると思います。目標は人口の大部分にワクチン接種を行うことであり、そうなると治験を実施するのは難しくなります。それが1月、2月、3月、4月など、いつになるかはわかりませんが、必ず実現します。それは良いことです。

この 1 年間にこのプロセスが展開するのを見てきましたが、次のパンデミックだけでなく、感染症全般に対するワクチン開発への影響はどのようなものだとお考えですか。

当初を振り返ると、承認済みのワクチンにこれまで使用されたことのない技術を使用していることへの懸念が数多くありました。しかし今では、mRNAワクチンが有効であることが検証され、迅速に導入できるようになっています。アデノウイルス技術は、おそらくかなり優れた防御力を発揮すると考えています。つまり、有効な技術がもう一つあり、さらに、より伝統的な技術であるタンパク質も有効だと考えています。

もう一つの非常に心強い示唆は、科学的な構造に基づくワクチン設計が有効であることが証明されたことです。ウイルスタンパク質を操作して優れたワクチン抗原を作る方法が分かっており、それが新型コロナウイルス感染症にも有効でした。呼吸器系ウイルスや小児、その他の症例でも試験が行われていますが、新型コロナウイルス感染症はまさにその最前線に立って、この概念が有効であることを証明したと言えるでしょう。

今、私たちには、世界規模で統合され、最新の技術を用いて検査を行う、より優れたグローバル監視システムが必要です。そうすれば、何が起こっているのかを把握できます。大規模な臨床試験をより迅速に開始するためには、世界規模の臨床試験能力を向上させる必要があります。米国政府は100億ドル、120億ドルもの資金を投入し、企業にインセンティブを与えることができます。しかし、世界の他の国々はどうでしょうか？臨床試験の準備を整え、実施するためのインフラをどのように構築すればよいのでしょうか？

新型コロナウイルスのワクチン開発にたった1年しかかからなかったと言う人がいますが、それは正確ではないことは分かっています。コロナウイルスを研究できるほど十分に理解するまでに20年近くかかりました。でも、次に出てくるのがコロナウイルスでなかったらどうなるでしょうか？

異なるウイルス科からウイルスが出現する可能性は十分にあり、そうなれば私たちは十分な備えができていないでしょう。世界にはヒトに感染する主要なウイルス科が約20科あることが分かっており、過去50年以上に発生したアウトブレイクのほぼすべては、これら20科のいずれかに起因しています。もし私たちがすべての科を詳細に研究し、すべての科に対応するワクチンを開発し、コロナウイルスの時と同じことをしたらどうなるでしょうか？いくつかの試作品を作りましょう。そうすれば、その科の親戚、つまりこれまで見たことのないウイルスが出現した場合でも、少なくともワクチン設計の土台を築くことができます。かつては多額の費用と考えられていた費用でこれを行うことができましたが、パンデミックが発生したときに何が起こるかを考えれば、今ではわずかな投資とみなされるでしょう。

つまり、パンデミックのコストが 16兆ドルになるということですか?

まさにその通りです。完全に正確ではない数字を思いつきで言いたくはありませんが、ウイルスファミリーごとに2000万ドルあれば、ワクチンの試作品を作って臨床試験を行うことができます。そのようなプロジェクトには5年間で数十億ドルかかります。以前は、持続不可能に思えました。でも今は、次のパンデミックに備えることができれば、それはおそらく本当に良い投資だと思っています。

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