科学者たちはあなたの脳に固有の識別子を開発している

オレゴン健康科学大学の研究員兼ラボマネージャーであるミカエラ・コルドバ氏は、まず「脱金属化」、つまり指輪、腕時計、ガジェット、その他の金属を外し、ポケットの中に見落とした物がないか再確認し、彼女の言葉を借りれば「飛び込んでくる」可能性があるという。それから彼女はスキャン室に入り、ベッドを上げ下げし、観察窓とこのバーチャルラボツアーを可能にしているiPadカメラの方向にヘッドコイルを振る（私はマサチューセッツ州の何千マイルも離れた場所から見守っている）。彼女の声はMRIスキャナーに埋め込まれたマイクのせいで少し歪んでいる。少しぼやけている私の視点からは、MRIスキャナーは工業用のカノーリというより、青く光る口をした獣のように見える。この不気味な表現は彼女のいつもの顧客には響くのではないかと思わずにはいられない。

コルドバさんは子どもたちと接し、恐怖心を和らげ、スキャナーの出し入れをスムーズにしながら、優しい言葉をかけたり、ピクサー映画を見せたり、おやつをあげると約束したりして、子どもたちの動きを最小限に抑えるようにしています。子どもたちは、脳の神経接続をマッピングすることを目的とした研究に参加しています。

脳領域間の物理的なつながりは「コネクトーム」として総称され、人間の認知能力を他の種と区別する要素の一つです。しかし、それは同時に、私たち自身をも区別するものです。科学者たちは現在、神経画像解析と機械学習を組み合わせ、個人間の脳の構造と機能における共通点と相違点を理解しようとしています。その目的は、遺伝的および環境的影響によって、特定の脳が時間の経過とともにどのように変化するかを予測することです。

コルドバ氏が所属するダミアン・フェア准教授率いる研究室は、機能コネクトーム、すなわち特定のタスクを遂行し行動に影響を与えるために協調する脳領域の地図を研究しています。フェア准教授は、個人ごとに異なる神経接続を「機能指紋」と呼んでいます。指先の指紋のように、機能指紋は私たち一人ひとりに固有のものであり、固有の識別子として機能します。

「5歳の子から指紋を採取しても、25歳になってもその指紋が彼女のものだと分かります」とフェア氏は言う。年齢や経験とともに指は大きくなり、他の変化も経験するかもしれないが、「それでも中核的な特徴はすべて残っている」という。同様に、フェア氏の研究室や他の研究室による研究は、個人の機能的コネクトームの本質は識別可能なほど固定されており、生涯にわたる正常な変化は概ね予測可能であることを示唆している。

機能的コネクトームを特定、追跡、そしてモデル化することで、脳のシグネチャーがどのように行動の変動につながり、場合によっては特定の神経精神疾患の発症リスクを高めるのかを解明できる可能性があります。この目的のため、フェア氏と彼のチームは、スキャン、研究、そして最終的には臨床集団全体にわたる脳の接続性パターンを、体系的にデータから探究しています。

コネクトームの特徴

機能コネクトームをマッピングする従来の手法では、MRIデータを用いて、一度に2つの脳領域のみに焦点を当て、それぞれの活動が他の領域とどのように相関しているかを相関させます。信号が同期して変化する脳領域には1のスコアが割り当てられます。一方が増加し、もう一方が減少する場合は-1が与えられます。2つの領域の間に観察可能な関係がない場合は0が与えられます。

しかし、このアプローチには限界があります。例えば、これらの領域ペアは脳の他の部分とは独立して扱われますが、それぞれの領域は隣接する領域からの入力も受けている可能性があり、それらの追加的な入力によって、ペア間の真の機能的接続が隠されてしまう可能性があります。こうした前提を克服するには、脳の一部だけでなく、脳全体にわたるクロストークを観察し、そうでなければ見過ごされていたかもしれない、より広範で有益な接続パターンを明らかにする必要がありました。

2010年、フェア氏はScience誌に共同執筆した論文の中で、機械学習とMRIスキャンを用いてあらゆる相関関係のペアを同時に考慮し、特定の脳の成熟度（または「年齢」）を推定する手法を報告しました。この共同研究は、複数の接続にまたがるパターンを一度に分析した唯一の研究ではありませんでしたが、これらのパターンを用いて特定の個人の脳年齢を予測した最初の研究であったため、研究コミュニティ全体に大きな話題を呼びました。

4年後、「機能的フィンガープリンティング」という造語を生み出した論文の中で、フェア氏のチームは、機能的コネクトームをマッピングし、1つの脳領域ではなくすべての脳領域から互いに組み合わせて発せられる信号に基づいて、個々の脳領域の活動を予測する独自の方法を考案した。

彼らの単純な線形モデルでは、ある領域の活動は他のすべての領域の寄与の合計に等しく、各領域には重み付けが施されています。これは、領域間の伝達経路の一部が他の領域よりも強いためです。各領域の相対的な寄与こそが、機能指紋を固有のものにしているのです。研究者たちは、この線形モデルを作成するために、参加者1人あたりわずか2.5分の高品質MRIデータを必要としました。

彼らの計算によると、コネクトームの約30%は個人に固有のものである。これらの領域の大部分は、感覚、運動、視覚処理といったより基本的な機能と比較して、学習、記憶、注意といったより認知的な処理を必要とする「高次」タスクを司る傾向がある。

これらの領域がこれほどまでに特徴的であることは理にかなっているとフェア氏は説明する。なぜなら、これらの高次制御領域こそが、本質的に私たちを私たちたらしめているからだ。実際、前頭葉や頭頂葉といった脳領域は進化の過程で後期に発達し、現生人類の出現とともに拡大した。

「人々の間で最も共通していると思われるものについて考えてみると、それはもっと単純な部分でしょう」とフェア氏は言う。「例えば、指の動かし方や視覚情報が最初にどのように処理されるかといったことです。」こうした領域は、人類全体を通してそれほど差がありません。

モデルは、特徴的な領域における独自の活動パターンを考慮することで、2週間後に撮影された新しいスキャンデータに基づいて個人を特定できました。しかし、一生のうちの数週間など、大した問題ではありません。フェア氏と彼のチームは、人の機能的な指紋が何年も、あるいは何世代もかけて保持される可能性があるのではないかと考え始めました。

研究者たちが、ある人の機能指紋を近親者の指紋と比較することができれば、私たちの神経回路を形成する遺伝的要因と環境的要因を区別できるかもしれない。

神経系統の追跡

遺伝子と脳組織を結び付ける最初のステップは、コネクトームのどの側面が家族間で共有されているかを特定することです。この作業は微妙なニュアンスを帯びています。親族は、容積、形状、白質の完全性という点で脳構造が類似していることが知られていますが、必ずしもそれらの構造を繋ぐ接続が同じであるとは限りません。特定の精神疾患も家族内で遺伝する傾向があるため、遺伝性のつながりを検出するというフェア氏の使命は、将来的には、特定の疾患を発症するリスクを高める脳の部位や遺伝子を特定するのに役立つ可能性があります。

6月に掲載された論文で説明されているように、研究室は、脳領域間の相互作用が他人よりも親戚の間でより似ているかどうかを調べるために機械学習のフレームワークの作成に着手した。

研究者たちは、新たな脳スキャンデータ（今回は子供も含む）を用いて線形モデルを再検証し、コネクトームが思春期初期を通して比較的安定していることを確認した。実際、このモデルは、数年にわたる神経接続の発達的変化にもかかわらず、個人を識別できるほどの感度を示した。

脳回路における遺伝と環境の役割を調査するために、まず分類器と呼ばれる分類アルゴリズムを用いて、被験者を機能指紋に基づいて「血縁関係あり」と「血縁関係なし」の2つのグループに分けました。このモデルはオレゴン州の子供たちを対象に学習され、その後、新たな子供たちのグループと、ヒューマン・コネクトーム・プロジェクトの成人を含む別のサンプルでテストされました。

人間の観察者が目の色、髪の色、身長といった身体的特徴に基づいて人々の関係性を推測するのと同様に、この分類器は神経接続を用いて同様のことを行いました。機能指紋の類似性は、一卵性双生児、次いで二卵性双生児、双子ではない兄弟姉妹、そして最後に血縁関係のない参加者の間で最も高い傾向を示しました。

フェア研究室のメンバーであり、本研究の筆頭著者であるオスカー・ミランダ＝ドミンゲス研究助教は、子供を対象に訓練したモデルを用いて成人の兄弟姉妹を識別できたことに驚きを隠せなかった。成人を対象に訓練したモデルではこれができなかったのは、成人の高次システムが既に完全に成熟しているため、その特徴を発達中の若い脳に一般化することが難しくなったためと考えられる。「より大規模なサンプルと年齢層を用いた更なる研究によって、成熟という側面が明らかになるかもしれません」とミランダは述べた。

研究者たちは、家族構成員間の微妙な差異を区別するために分類器を訓練し、血縁関係の度合いではなく「血縁関係」と「無縁関係」のみを区別できるようにしていたため、モデルが家族構成員間の微妙な差異を区別する能力は驚くべきものだと彼は付け加えた。（2014年の線形モデルはこうした微妙な差異を検出できたが、より伝統的な相関分析アプローチでは検出できなかった。）

双子のサンプルは遺伝的影響と環境的影響を細かく分析できるほど大きくなかったものの、フェア氏によれば、環境的影響が機能指紋の形成に大きな役割を果たしていることは「疑いようがない」という。補足資料には、共通の環境と共通の遺伝子を区別するモデルが記述されているが、研究チームはより大規模なデータセットがなければ確固たる結論を導き出さないよう注意している。「ここで観察されているのは、主に遺伝的影響に関するものであり、環境に関する影響は少ない」とフェア氏は述べた。「環境がコネクトームに大きな影響を与えないというわけではない」

ミランダ氏は、共通環境の寄与と共通遺伝子の寄与を切り離すには、「一卵性双生児と二卵性双生児を区別できる脳の特徴を見つけることが一つの方法かもしれない。なぜなら、二種類の双生児は同じ環境を共有しているが、同じ遺伝子寄与を共有するのは一卵性双生児だけであるからだ」と述べた。

彼らが調べた神経回路はすべて、兄弟間である程度の共通性を示したものの、高次システムが最も遺伝性が高いことが示された。これらは、4年前の研究で個人間で最も大きなばらつきを示した領域と同じだった。ミランダが指摘したように、これらの領域は社会的相互作用と遺伝のつながりから生じる行動を媒介し、「家族のアイデンティティ」を予測する可能性がある。高血圧、関節炎、近視に次いで、家系内で受け継がれる形質のリストに「分散した脳活動」が加わることになるだろう。

脳年齢予測の兆候を探る

オレゴン州のフェアとミランダが機能コネクトームの遺伝的基盤を解明する一方で、キングス・カレッジ・ロンドンでは、研究員のジェームズ・コールが神経画像と機械学習を用いて脳年齢の遺伝性を解明すべく精力的に研究を行っている。フェアのチームは脳年齢を領域間の機能的接続に基づいて定義しているが、コールはそれを経時的な脳萎縮（脳の萎縮）の指標として用いている。細胞が萎縮したり死滅したりするにつれて、神経容積は減少するが頭蓋骨の大きさは変わらず、その余剰空間は脳脊髄液で満たされる。つまり、発達のある時点を過ぎると、脳は萎縮することで老化すると言える。

2010年、フェアが機能的MRIデータを利用して脳年齢を判定するという手法に注目を集めた影響力のあるサイエンス誌の論文を共同執筆したのと同じ年に、コールの同僚の一人が解剖学的データを使った関連研究をNeuroImage誌に発表した。推定された脳年齢と実年齢の差（「脳年齢の差」）が生物学的に有益である可能性があるためだ。

コール氏によると、老化は人それぞれ、脳それぞれ、そして細胞の種類ごとに、わずかに異なる影響を与えるという。なぜこのような「老化のモザイク」が存在するのかは謎だが、コール氏は、ある意味では、私たちはまだ老化とは何かを理解していないと指摘する。遺伝子発現は時間とともに変化し、代謝、細胞機能、そして細胞のターンオーバーも変化する。しかし、臓器や細胞はそれぞれ独立して変化し得る。老化プロセス全体を駆動する単一の遺伝子やホルモンは存在しないのだ。

人によって老化の速度が異なることは広く認められていますが、同じ人の様々な側面が別々に成熟するという考えは、やや議論の余地があります。コール氏の説明によると、老化を測定する方法は数多く存在しますが、それらを組み合わせたり比較したりした研究はまだ多くありません。個人の体内の多くの組織を測定することで、研究者はより包括的な老化評価法を考案できるようになることが期待されています。コール氏の研究は、脳組織の画像を用いてこの研究の第一歩を踏み出したと言えるでしょう。

コール氏のアプローチの背後にある理論的枠組みは比較的単純です。健康な個人のデータを、解剖学的データから脳年齢を予測するアルゴリズムに入力し、そのモデルを新鮮なサンプルでテストします。その際、参加者の実年齢を脳年齢から差し引きます。脳年齢が実年齢よりも高い場合、これは加齢に伴う変化の蓄積を示しており、アルツハイマー病などの疾患によるものと考えられます。

2017年、コール氏はガウス過程回帰（GPR）と呼ばれるアルゴリズムを用いて、各参加者の脳年齢を算出しました。これにより、彼は自身の脳年齢評価を、様々な年齢におけるメチル基の付加によってゲノムのどの領域がオン／オフになるかといった既存の指標と比較することができました。メチル化年齢のようなバイオマーカーは以前から死亡率の予測に用いられており、コール氏は脳年齢も同様に利用できるのではないかと考えました。

実際、実年齢よりも老けて見える脳を持つ人は、身体的および認知的健康状態の悪化、ひいては死亡リスクが高い傾向がありました。コール氏は、神経画像診断による脳年齢の高さが必ずしもメチル化年齢の高さと相関していないことを知って驚きました。しかし、被験者が両方を兼ね備えていた場合、死亡リスクは増加しました。

同年後半、コール氏らはこの研究をさらに発展させ、デジタルニューラルネットワークを用いて、一卵性双生児と二卵性双生児の脳年齢予測値の類似性について評価しました。データはMRIスキャナーから直接取得され、鼻、耳、舌、脊髄、そして場合によっては首周りの脂肪まで含めた頭部全体の画像が含まれていました。最小限の前処理を施した上でニューラルネットワークに入力すると、ニューラルネットワークは訓練とテストを経て、脳年齢の最良の推定値を生成しました。遺伝的影響仮説と一致して、一卵性双生児の脳年齢は二卵性双生児よりも類似していました。

コール氏は、脳年齢が遺伝的要因に一部起因する可能性が高いことを示唆する一方で、環境の影響も軽視すべきではないと警告した。「たとえ遺伝的に脳が老けて見える素因を持っていたとしても、環境を改善できれば、遺伝子が引き起こすダメージをはるかに上回る効果が得られる可能性が高い」とコール氏は述べた。

ニューラルネットワークが脳年齢を読み取る取り組みに提供する支援には、少なくとも今のところはトレードオフが伴う。研究者がどの特徴が関連しているかを知らなくても、ニューラルネットワークはMRIデータを精査して個人間の違いを見つけることができる。しかし、ディープラーニングの一般的な注意点は、ニューラルネットワークがデータセット内のどの特徴を識別しているかは誰にもわからないということだ。コール氏は、彼が使用している生のMRI画像には頭部全体が含まれているため、彼らが測定しているものは脳年齢ではなく「頭部全体年齢」と呼ぶべきかもしれないと認めている。かつて誰かが彼に指摘したように、人の鼻は時間とともに変化するので、アルゴリズムがそれを追跡していないという保証はない、と彼は言った。

しかし、コール氏はそうではないと確信している。なぜなら、彼のニューラルネットワークは、生データと脳外の頭部構造を除外した処理済みデータの両方で同様のパフォーマンスを示したからだ。ニューラルネットワークが何に注目しているのかを最終的に理解することで得られる真の成果は、年齢評価において脳のどの部位が最も重要かという手がかりとなるだろうと彼は期待している。

オスロ大学ノルウェー精神障害研究センターの研究者であるトビアス・カウフマン氏は、脳年齢の予測に用いられる機械学習技術は、モデルが適切に訓練され調整されていれば、ほとんど意味を持たないと示唆した。コール氏が自身のGPRとニューラルネットワークを比較した際に発見したように、異なるアルゴリズムによる結果は通常収束する。

カウフマン氏によると、違いはコール氏のディープラーニング手法によって、MRIデータの面倒で時間のかかる前処理が不要になることだ。このステップの短縮は将来、臨床診断のスピードアップにつながる可能性があるが、現時点では、科学者が生データに誤ってバイアスをかけてしまうことを防ぐ効果もある。

より豊富なデータセットは、メンタルヘルスを示唆するパターンの特定など、より複雑な予測を可能にするかもしれません。データセット内のすべての情報を、変換したり縮小したりすることなく取得することは、科学研究に役立つ可能性があるとカウフマン氏は述べています。「これがディープラーニングの大きな利点だと思います。」

カウフマン氏は現在審査中の論文の筆頭著者であり、これは脳年齢に関するこれまでで最大規模の脳画像研究となる。研究者らは構造MRIデータに機械学習を適用し、精神疾患を持つ人々においてどの脳領域が最も強い老化パターンを示すかを明らかにした。次に、彼らは研究をさらに進め、健康な人々の脳老化パターンの根底にある遺伝子を調べた。彼らは、脳年齢に影響を与える遺伝子の多くが一般的な脳疾患にも関与していることに気づき、興味をそそられた。これはおそらく、同様の生物学的経路を示唆していると考えられる。

次の目標は遺伝性を超えて、脳の構造とシグナル伝達に関与する特定の経路と遺伝子を解明することだと彼は語った。

カウフマン氏の脳年齢解明へのアプローチは、コール氏と同様に解剖学に焦点を当てているものの、脳年齢を接続性の観点からも測定することの重要性を強調した。「どちらのアプローチも非常に重要だと思います」と彼は述べた。「脳の構造と機能の両方における遺伝率と、その根底にある遺伝子構造を理解する必要があります。」

コール自身も、今後の研究に尽きることはない。遺伝子、脳、行動、祖先のつながりを解明する進歩によって強調されているように、人工知能が私たち自身を理解する必要性には、何か魅力的なものがある。もちろん、彼がずっと鼻の年齢を研究していたことに気付かない限りは。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。