海外の製薬会社がFDAを欺く8つの方法

米国で消費される処方薬の90%はジェネリック医薬品であり、その大部分は海外、主にインドと中国で製造されています。例えば、あなたがアメリカの1040億ドル規模のジェネリック医薬品市場への参入を検討している製薬会社だとしましょう。可能な限り低コストの医薬品を製造し、可能な限り高い価格で販売したいと考えています。どうすれば最善の策でしょうか？

物事を正しく行うには、世界で最も恐れられている規制当局、米国食品医薬品局（FDA）の承認が必要です。しかし、そのためには、いわゆる「現行適正製造規範（CGP）」に準拠する必要がありますが、これは導入が複雑でコストもかかります。製造工程のあらゆるステップを完璧に記録し、詳細な検査やデータレビューを受けられるよう準備しておきたいと思う人はいるでしょうか？規制を遵守しているように見せかけながら、実際にはそれを破ることができれば、もっと良いのではないでしょうか？

FDAの査察官は通常、国内の製造工場に予告なく現れます。しかし、海外の事業者には数週間、あるいは数ヶ月も前に通知されることがよくあります。こうした事前通知が、世界規模の巧妙な欺瞞の網を生み出しています。FDAが遭遇した、より革新的な手口をいくつかご紹介します。

1.検査官に汚染された水を提供する

申し立て

2013 年 3 月、FDA の調査官がインドのマハラシュトラ州にある Wockhardt Ltd. が運営する施設を訪問しました。

検査中、ある従業員が黒いバッグを工場から持ち出そうとしている様子が見られた。検査官らは廊下まで彼を追いかけ、彼がバッグを階段に投げ捨てるのを目撃した。検査官らがバッグを回収したところ、中には破れた製造記録約75枚が入っていた。

記録は同社のインスリン製品に関するものでした。ウォックハート氏が検査したバイアルの多くに、欠陥のある滅菌装置に由来する黒色の金属粒子が含まれていて、目視検査で不合格だったことが記録に残されていました。調査員が記録を辿っていくと、ウォックハート氏がFDAに開示していなかった製剤製造工程が明らかになりました。同社は、腐食した滅菌装置を使用してインスリンと、不整脈の治療に使用されるアデノシン注射剤の両方を製造していたのです。（アデノシンは米国市場向けに販売される予定でした。）

報告書によると、ウォックハート社の工場作業員は「密封されていない水のボトル」も提供し、「検査中に各調査員が胃腸障害を発症した」という。製造担当副社長は、報告書から指摘事項を削除することを拒否した際、「検査員を脅迫しているように見えた」という。「検査チームは、到着前に明確な緊急時対応計画を策定した上で、追加検査を実施することを推奨する」と調査員は結論付けている。

結果

査察から2か月後、FDAはこの工場からの医薬品の米国への輸入を禁止しました。1億ドルの医薬品売上が懸かっていたため、ウォックハート社のCEOは当時、投資家に対し「1か月、遅くとも2か月以内に」工場を規制に適合させると約束しました。それから6年が経ちましたが、この制限は依然として有効です。ウォックハート社はコメント要請に応じませんでした。

2. サンプルを秘密裏に事前テストする

申し立て

2013年1月、FDAの調査官は、ドイツの製薬会社フレゼニウス・カビ・オンコロジー向けに化学療法薬を製造していたインド西ベンガル州の施設を訪問した。

工場の品質管理研究所で、調査員が高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の結果を精査した。この検査は、医薬品サンプル中の不純物を測定し、クロマトグラムと呼ばれる一連のピークとして記録するものである。調査員はコンピュータファイルを切り替えながら、正式なクロマトグラムが適切なフォルダに保存されていることを確認した。しかし、「MISC」や「DEMO」と記された他のフォルダには、同じ医薬品サンプルを使った以前の検査と思われるものがあり、中には1日違いのものや1ヶ月違いのものもあった。しかも、工場のすべてのファイルがメインサーバーに保存されていたわけではない。

技術者たちは、これらの隠されたオフライン検査を一種のリハーサルとして利用し、機器の設定を微調整して望み通りの結果が得られるようになっていたことが判明した。そして、工場の公式システムでサンプルを再検査したところ、合格が保証されていた。FDAによると、この計画は工場のマネージングディレクターが監督していたという。

結果

フレゼニウス・カビは、FDAの調査官が明らかにするまで、自社の海外工場で何が起こっているのか認識していなかったと主張していました。その後の調査で、同社は当該工場が低品質の有効成分を高品質の有効成分と混合し、虚偽の製造記録を作成していたことを発見しました。フレゼニウス・カビは当該工場の生産を停止し、経営陣全員を解雇し、再混合された有効成分で製造されたすべての医薬品を回収しました。フレゼニウス・カビの広報担当者は、工場が本日操業を再開したことを確認しました。

3. 気に入らないデータを変更する

申し立て

2014年1月、FDAの調査官はインドのパンジャブ州にある、コレステロール抑制剤リピトールのジェネリック版であるアトルバスタチンカルシウムを製造していたランバクシー・ラボラトリーズの施設を訪問した。

ランバクシーは月曜日に査察が行われると予想していたものの、査察官は前日に予告なく到着した。FDAの査察報告書によると、品質管理室では数十人の作業員が書類に覆いかぶさり、日付を遡って記入しているのが発見された。ある机の上には、従業員が改ざんを計画しているすべての記録を列挙していると思われるノートが置かれていた。また、多くの場所に付箋が貼られており、改ざんすべきデータ（従業員研修、実験室分析、清掃記録など）が記されているようだった。

工場のコンピュータシステムにおいて、調査官はさらに重大な改ざんを発見した。FDAは工場に対し、不合格、つまり「規格外」の試験結果について調査することを義務付けている。しかし、ガスクロマトグラフィー実験室では、技術者が不合格となった薬剤サンプルを再検査し、「許容できる結果が得られるまで…生データファイルを上書きしていた」と調査官は説明している。

結果

FDAは同工場に警告書を発行し、同工場の医薬品の米国への輸入を禁止しました。この制限は、工場の現在の所有者であるサン・ファーマ社によって現在も継続されています。ランバクシーはもはや存在しません。

4. 何かをでっち上げる

申し立て

2014年6月、FDAの調査官がヒマーチャル・プラデーシュ州にあるアコーン・インディアの施設を予告なしに訪れた。

抗生物質セファロスポリンおよびメロペネムの注射剤を含む無菌医薬品の製造業者として、この工場は空気、水、表面を含む環境を検査し、微生物汚染がないことを確認する義務がありました。調査官は、検査データは完璧に整っているように見えたと報告しました。微生物学実験室のデータワークシートには、サンプルが調製、培養、検査されたことが示されていました。しかし、サンプルは調査官に提示されませんでした。FDAの査察報告書には、「品質管理微生物学者によると、これらのサンプルは調製/培養されておらず、文書は偽造されていた」と記されていました。実験室の大部分は偽造されていたようです。

結果

工場は医薬品の販売承認を取得できず、製品の米国への輸入も制限された。アコーン社の広報担当者は、インド工場での問題を把握した際、同社は「精力的に」解決に取り組み、新たな経営陣の下、「インド工場からの撤退に向けた戦略的代替案」を検討していると述べた。新CEOの下、同社は「最高水準の品質とコンプライアンス」の維持に尽力している。

5. 秘密のラボを使う

申し立て

2016年8月、FDAの調査官はパラボリック・ドラッグスが運営するインドのパンジャブ州の施設を訪問した。

査察中、調査官は、汚くて狭く、鍵のかかった実験室を発見したと主張した。入口は大型の機器で部分的に塞がれていた。工場関係者は、この実験室は約6年前に廃止されたと主張した。しかし、FDAの調査官は開錠を要求した。鍵を探す長い努力が報われず、結局、社長がドアを破った。

調査官は工場内で、細菌感染症の治療に用いられる経口抗生物質セファロスポリンの成分試験を実行するコンピューターを発見した。試験結果の一部は工場の公式データシステムに入力されていなかったが、検査官は「コンプライアンス確保に必要」だと記している。

結果

この工場は米国で医薬品の販売を承認されていなかった。パラボリック・ドラッグスはコメント要請に応じなかった。

6. ソフトウェアがクラッシュするのを許容する

申し立て

2016年9月、内部告発者が従業員が故意にデータを改ざんしていると主張した後、FDAの調査官はマハラシュトラ州ナシックにあるマイラン・ラボラトリーズの施設を訪問した。

調査官らは検査の結果、工場のソフトウェアシステムが「機器の故障」「電源喪失」「クロマトグラフィーシステムへの接続喪失」といったエラーメッセージで溢れていることを発見した。工場長らは、度重なるクラッシュについて何の調査も行わなかったようだ。あるエラーメッセージは7日間で150回、別のエラーメッセージは42回も表示された。FDAによると、彼らは単にサンプルを再検査しただけだったという。

このことからFDAは、内部告発者の主張通り、クラッシュは意図的なものだったのではないかと疑うに至った。不要なデータを削除すればメタデータの痕跡が残るはずだったが、マイラン社はそれを、まるで技術者が文字通りコンピューターのプラグを壁から引き抜いたかのように、システムをクラッシュさせたように見えた。この手法は非常に注目を集めたため、FDA当局はこれを「ファイルクラッシュ」と名付けた。

同社はエラーメッセージについて様々な説明を行った。FDAへの非公開の書面回答では、一部のエラーは「イーサネットケーブルの断線、特に停電が原因」であると説明している。マイラン社はさらに、「これらの断線がケーブルの手動操作（ケーブルの偶発的な接触）によるものか、それとも電子的な信号消失によるものかは、事後的な検証では明らかではない」と付け加えた。同社はFDAに対し、「結果の完全性と妥当性には一切影響がない」と保証した。

結果

2017年4月、FDAは同工場に対し警告書を発行し、医薬品申請の審査を制限しました。マイラン社の広報担当者は、同社がデータを操作していたという疑惑を「断固として強く」否定し、「マイラン社またはマイラン社の従業員がデータを改ざんしたり、コンピューターシステムを回避したりして、当社が製造する医薬品の品質を危険にさらしたという明示的または暗黙的な示唆はすべて虚偽です」と付け加えました。昨年、FDAは同工場を再査察し、警告書を解除しました。

7. 痕跡を残さない

申し立て

2015年3月、FDAの調査官は、中国北東部にある浙江海星製薬（浙江海星製薬）の施設を訪問した。同社は中国最大の対米医薬品原料輸出業者であり、当時、同社はファイザー社と合弁事業を行っていた。

工場の品質管理研究所では、ある調査官が大学で習った程度の初歩的な中国語を使って、コンピュータ監査証跡のグリッドを精査しました。彼は、工場が密かに医薬品サンプルの事前検査を行い、その結果を隠蔽していたことを突き止めました。FDAによると、ある事例では、技術者が監査証跡を無効化し、80件もの秘密裏に検査を実施した後、2日後に再び有効化していたとのことです。調査官は、ソフトウェアのメタデータの中に決定的な証拠を発見しました。

査察3日目、調査官が昼休みから戻る途中、分析官がクロマトグラフィー装置の1台からUSBメモリを素早く取り出し、白衣の中に滑り込ませるのを目撃した。調査官はUSBメモリの引き渡しを求めたが、男は「走り出し、実験室から逃走した」と査察報告書には記されている。15分後、マネージャーが戻ってきてUSBメモリを差し出したが、調査官はそれが同じものかどうか分からなかった。彼は、記録の共有を拒否したこの行為を、輸入を阻止する行為として記録した。

結果

査察を受けて、FDAは輸入警告を発令し、同工場の医薬品原料の米国への輸出を禁止した。しかし、化学療法薬ダウノルビシンの有効成分が不足していたため、米国は同工場による同薬の出荷継続を許可した。2年半後、ファイザーは浙江海星との提携を終了した。

8. 疑わしい場合は調査員を人質に取る

申し立て

2017年7月、FDAの調査官が中国北東部にある浙江バンリ医療製品社が痛みの治療用のリドカインとカプサイシンの皮膚パッチを製造している施設を訪問した。

WIREDが確認した社内メールによると、調査員と通訳が業務を開始して間もなく、心配した会社幹部が尋問を開始し、検査権限を疑問視した。会社のゼネラルマネージャーが明らかに動揺したため、検査員たちは会議室に荷物をまとめに行った。ゼネラルマネージャーは彼らの退去を拒否し、事実上彼らを監禁した。そして警察に通報した。FDAによると、警察は彼らの資格証明書が偽造であると主張した。1時間以上後、中国の医薬品規制当局の仲介により、FDA職員はようやく解放された。

FDA職員がこの事件への対応に追われる中、ある副局長は同僚へのメールで「（工場長は）査察がうまくいかないことをすぐに理解し、査察を逃れるために恐ろしい脅迫戦術に訴えたと我々は考えています」と記した。しかし、FDAは、この事件を査察拒否（自動輸入禁止の根拠）と分類することを拒否した。調査官を監禁した工場長が「具体的な拒否行為を行っていた」かどうかが明確ではないためだと、あるFDA上級職員は指摘した。

結果

翌月の追加検査で、調査官は、工場が製品や原料の純度や強度を確認するための検査を一切実施しておらず、製造設備の洗浄手順も整備されていなかったことを発見した。工場は輸入警告の対象となり、製品の米国への輸入が禁止された。浙江邦利はコメント要請に応じなかった。

この報道を受けて、FDA医薬品評価センター所長のジャネット・ウッドコック博士は、「医薬品が米国で製造されたものであれ、海外で製造されたものであれ、製造業者は厳格な申請プロセスを経て、FDAの高度な訓練を受けた科学スタッフによって情報が徹底的に審査されなければならない」と述べている。さらに、近年FDAは「海外の製造施設に対して予告なしの査察を多数実施している。これは、内部告発者からの情報を得た場合や、FDAが医薬品の安全性に関する問題を調査している場合に重要なアプローチである」と付け加えた。

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