新薬が「効く」と言うことは何を意味するのでしょうか?

ジョン・ベイゲル氏にとっての問題は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死者が十分に多くないことだった。もちろん、死者数を増やしたいと思っていたわけではない。パンデミックは深刻化しているにもかかわらず、実際には予想されていたほど多くの人が亡くなっていないのだ。国立アレルギー・感染症研究所の研究員であるベイゲル氏は、レムデシビルと呼ばれる実験段階の抗ウイルス薬が新型コロナウイルス感染症に有効かどうかを調べる大規模な研究を計画していた。彼と彼のチームは、適切な「エンドポイント」、つまり数値化し、データ化し、分析できるものを必要としていた。

死亡は偉大な終着点です。まさにその名の通りです。

「しかし、エンドポイントを考えていた時、死亡率調査には3,000人か4,000人が必要だと考えていました」と、NIAID微生物学・感染症部門の臨床研究担当副部長であるベイゲル氏は語る。これだけの人数であれば、彼のチームは十分な「イベント」、つまり死亡例を収集し、薬の効果を統計的に有意に測定できるはずだ。しかし、米国での研究にそれだけの人数を登録させるには時間が足りなかった。「死亡率調査に必要な時間をかけずに、研究を完了させ、臨床的に意味のあるエンドポイントを得ることが重要だと考えました」と彼は言う。

これは2月のことで、COVID-19についてまだ誰も何も知らなかった頃の話です。そこでベイゲル氏のチームは、科学者や食品医薬品局（FDA）などの規制当局（この薬の研究に緊急使用許可を発行した機関）に馴染みのある別の方法を試しました。研究参加者は毎日、いわゆる順序尺度に基づいてスコアが付けられます。健康で退院した場合はスコア1、死亡している場合はスコア8。その他の数字は、入院が必要かどうか、酸素吸入が必要かどうか、人工呼吸器が必要かどうかなど、その中間のあらゆる状態を表します。

その後、彼らは新たな問題を発見した。「最初にプロトコルを作成した際、エンドポイントとして15日目の序数スコアを選択しました」とベイゲル氏は言う。「これは以前にインフルエンザの研究で使用したことがあるため、FDAも承認するだろうと分かっていましたし、被験者にとって実際に重要な点です。」これは良いエンドポイントだ。単なる統計的な指標ではない。多くの疾患において効果を示すのに十分な期間があり、明確な臨床的意義がある。

「3月には、病気の経過がもっと長くなる可能性があり、3週間、最長4週間入院する人もいるという報告を耳にするようになりました」とベイゲル氏は言う。「回復が15日目よりずっと遅れたらどうなるでしょうか？ 実際には大きな変化があるのに、目に見えないかもしれません。」

そこでベイゲル氏のチームはエンドポイントを変更し、28日目の順序スコアとした。変更した時点ではまだデータを見ていなかった。統計的有意性を追い求めるために手法をずるずる操作するのは倫理的に許されない行為だった。しかし、データが出る前にずるずる操作するなんて？問題ない。しかし、彼らはそれが物議を醸すことは承知していた。「今回の変更は私たちの研究に疑念を抱かせました」とベイゲル氏は言う。「もしインフルエンザのようによく知られた病気で、研究の途中で変更したら、本当に疑わしいものになるでしょう。COVID-19では、このようなことは見たことがありません。」

5月下旬にニューイングランド医学ジャーナルに掲載され、ホワイトハウスでの記者会見でも発表された研究で、研究チームは、レムデシビルを服用した患者は平均11日で回復したのに対し、プラセボを投与された患者は平均15日かかったと結論付けた。この結果は、レムデシビルが米国の標準治療に速やかに追加されるのに十分なもので、この新たな疾患に有益な効果があることが確認された最初の薬剤となった。

レムデシビルの物語はこれで終わりのように聞こえるが、そうではない。この薬の有効性に関する他のデータは、適切な評価項目の選択と、さらに曖昧な関係にある。世界的な危機の真っ只中、科学者たちは認識論的に解決困難な問題を解こうとしている。薬が「効く」かどうかを定義することは決して容易ではなく、方法論的な不確実性、商業的圧力、統計的誤差、あるいは時には全くの悪質な慣行に悩まされる作業だ。新たな疾患に直面して、研究者たちは成功とは何かを改めて考え直さなければならない。死亡率の低下か？回復時の障害の軽減か？回復の迅速化か？答えは難解だ。なぜなら、これらの質問は単なる推測に過ぎないからだ。

科学的研究は、現実世界のあらゆる混乱を、計算可能な数値へと落とし込む必要があります。しかし、忘れてはならないのは、これらすべての目的は、COVID-19と闘う人々を助ける実際の治療法を見つけることです。研究が終わった後、医療従事者は、そのきめ細かな統計データを有用なもの、つまり臨床手順へと還元できなければなりません。それは、以前から十分に困難でした。発症からわずか8ヶ月しか経っていない病気について、有用な科学研究を行うには、変化するゴールポストだけでなく、絶えず変化する競技場やゲームのルールにも対処しなければなりません。

「新型コロナウイルス感染症が特別なのは、研究計画の時点で、病状の推移、つまり自然経過の差異について多くの不確実性があったことです」と、ランカスター大学の統計学者で、新型コロナウイルス感染症の臨床試験の設計について執筆したトーマス・ジャキ氏は述べている。「臨床試験の立ち上げと実施において、特にパンデミック初期においては、最も初期の課題の一つは時間枠に関するものでした。」

研究者の中には、ベイゲル氏がNIHで行った研究が、この薬の実際の有用性について十分に説明できているかどうかさえ疑問視する者もいる。NIHの論文では「改善」を「退院、または感染対策のみを目的とした入院」と定義し、この薬によって改善までの期間が31%短縮されたとしている（死亡率も計算に入れているが、ベイゲル氏らが懸念した通り、有意差は見られなかった）。「それが臨床的に非常に意味のあることだと思いますか？私には分かりません」と、ハーバード大学公衆衛生大学院の生物統計学者、リー・ジェン・ウェイ氏はこの4日間の差について述べている。「統計的な有意性だけでは不十分です。臨床的に意味のある改善が必要です。そうでなければ、なぜわざわざ費用を払う必要があるのでしょうか？」

6月、レムデシビルを製造する製薬会社ギリアド・サイエンシズのCEOは、この薬の高額な価格を擁護する公開書簡を出した。6バイアル（5日間の治療コース）で2,340ドルという価格だ。ダニエル・オデイ氏は、改善までの時間という点では、これは妥当な価格だと述べている。「米国を例に挙げると、早期退院は患者1人あたり約1万2,000ドルの病院経費削減につながる」。

ベイゲル氏も、自身の研究結果が薬の効果を証明する最低限のレベルを満たしていると述べています。「もし私の両親がこの病気にかかっていたら、この薬を投与してもらいたいと思います」と彼は言います。「しかし、もっと良い結果を出す必要があります。だからこそ、さらなる研究を進めているのです。」

より決定的な研究は、依然として死亡率をエンドポイントとして追求しようとするかもしれない。世界中で実施されているより大規模な研究では、特定の時点での死亡率を調査するのに十分な参加者を集めることに成功している。英国では、「新型コロナウイルス感染症治療（または「回復」）のランダム化評価試験」が数千人を登録し、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキン（効果なし）とステロイドデキサメタゾン（効果あり）に関する政策転換につながる研究結果を発表している。しかし、膨大な数の新型コロナウイルス感染症の症例数と入院患者数を、確固たる科学的結論を導き出すような大規模な研究へと転換させる中央機関は現れていない。米国では、統計的有意性を得るために他のエンドポイントを用いた小規模な研究が寄せ集められている。

実際、レムデシビルに関する他の研究は、これまでのところ、この薬の必要性について、やや安心できる結果には至っていません。ギリアドは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する適切な投与量（投与期間5日と10日）に関する研究に資金提供を行いました。エンドポイントは14日目の順序尺度における改善度でした。各群で改善がみられた人の数の違いはごくわずかで、両群とも約半数の人が順序尺度で2ポイントの改善を示しました。（ギリアドが世界規模で実施したこの研究は、ベイゲル氏のチームの研究からわずか数日後にNEJM誌に掲載されました。）

ギリアド社が実施した投与試験の科学的有用性に疑問を呈する研究者もいる。しかし、薬剤のマーケティング経済の観点からは、多少は納得できる。「薬が効くかどうか全く分からないのに、2種類の投与量で試験を行うのは極めて異例ですが、非常に戦略的です」と、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの薬剤価格設定ラボの責任者で医師のピーター・バック氏は語る。「製薬会社側からすれば、肯定的な研究結果が得られれば、何十億ドルもの利益が得られるでしょう。しかし、否定的な研究結果が出れば、厳しい状況になります。」

つまり、バッハ氏は、ギリアドが自社の薬について徹底的かつ厳密な研究を実施すれば、勝てることはないと述べている。NIHの結果が良い知らせであれば（実際そうだったが）、ギリアドはそれを確認するために時間と費用を無駄にしている。悪い知らせであれば、ギリアドの肯定的な結果は役に立たない。そして、ギリアドがNIHの研究で示されたほど薬が効かないと結論づけたとしたら、それはさらに悪いことだ。

繰り返しになるが、NIHのベイゲル率いるグループはすでにその厳格な評価を行っている。実際、ギリアドの広報担当者によると、投与量の研究に踏み切った理由の一つはそこにあるという。「これらの研究の目的は、治療期間という疑問に答えることでした」と、ギリアドのメディア対応担当シニアディレクター、クリス・リドリーはメールで述べている。「医療システムの過負荷、レムデシビルの供給量の限界、そしてこの集団におけるレムデシビルの安全性プロファイルが確立されていないことを考えると、有効性を低下させることなく治療期間を短縮できるかどうかが重要な問題でした。」5日間の治療期間であれば、治療費は抑えられ、限られた量のレムデシビルを世界中に広めることができるだろう（ただし、米国政府が世界の供給量の大半をすぐに買い占めてしまった）。

それが資本主義というものだ。こうした経済的制約がなければ、ギリアドはより大規模な研究を実施し、死亡率をより明確に把握できたかもしれない。「私がずっと嘆いてきたのはまさにこれです。インセンティブそのものが問題なのです。製薬業界の信奉者や、製薬業界から金を儲けている大勢の経済学者たちは、イノベーションを促進するために薬に高額を支払うことが重要だと主張しています」とバッハ氏は言う。「また、仮説を最も厳密に評価することさえも阻害してしまうのです」

しかし、それだけではない。7月初旬、ギリアドの研究者らは、投与量のデータを取得した研究の別の部分も発表した。今回は序数ではなく、明らかにより明確なエンドポイントである死亡率を目指した。しかし同社はそのデータを査読付き論文やプレプリントではなく、学会ポスター、そしてプレスリリースとして発表した。ギリアドのデータでは、重症の新型コロナウイルス感染症患者312人の転帰を、プラセボを投与されたランダム化対照群ではなく、研究には参加していないが重症で、レムデシビルを使用せずに標準的な入院治療を受けた818人からなる「後ろ向きコホート」と比較した。同社によると、治療開始14日目の死亡率は、レムデシビル投与群で7.6％、非投与群で12.5％だった。

これは様々な理由から奇妙なことです。まず、試験においてコホートをランダム化（薬を投与する人と対照としてプラセボを投与する人）しなければ、2つのグループが異なる治療を受けるリスクがあります。病状の重い人はより多くの注意を払うことになるかもしれませんし、全体的なプロトコルが病院ごとに異なるかもしれません。そのため、2つのグループを根本的に比較することはできません。「たとえ最良の状況であっても、私たちが見ているものが薬の効果のシグナルであり、紛らわしい交絡因子や交絡因子ではないと確信するのは本当に大変です」とバッハ氏は言います。

COVID-19のような感染症の場合、死亡率でさえも、世界のどの地域や時期かによって低いものから15%を超えるものまで幅があり、さらに困難です。さらに、感染が拡大するにつれて、病院は治療法を変え、人工呼吸器の使用時期、ベッドで仰向けかうつ伏せか、ステロイド剤の投与の有無などを変更してきました。つまり、研究開始時に登録された被験者は、後から登録された被験者とは異なる治療を受ける可能性があります。繰り返しますが、結果を比較するのは非常に困難です。

ギリアド社が7月に発表したデータ漏洩は、これらの事実を全く考慮していませんでした。広報担当者によると、同社は試験でプラセボとして使用する非薬物性物質を十分に生産できなかったためです。「パンデミックの初期段階では、レムデシビルの供給が限られていただけでなく、プラセボ対照試験に必要なマッチドプラセボの供給も限られていました。私たちはプラセボよりも有効成分の製造を優先し、中国とNIAIDによるレムデシビルの研究にプラセボを提供しました」とリドリー氏は記しています。「バーチャルCOVID-19カンファレンス（AIDS 2020: バーチャル）で発表されたこのデータ分析で示された死亡率の改善は有望ですが、前向き臨床試験での確認が必要です。」

観察者たちは確かに、さらなる確認が必要だという点で一致している。「これは文字通りコメントに値しない。馬鹿げている」とバッハ氏は言う。「このような分析に頼るべきかどうかという、最も基本的な基準を満たしていないだけだ」（それでも、この発表は米国株式市場全体を活気づけ、ギリアドの株価は2%上昇した）。

したがって、これらの研究はすべて継続されるでしょう。レムデシビルが実際にどれほどの利益をもたらすのか、正確に知ることは依然として困難です。NIHのベイゲル氏のチームは、コホートから収集したウイルス学的データや臨床検査結果を含む日々のデータを今も分析中です。レムデシビルと抗炎症薬バリシチニブの併用療法に関する研究への参加者登録は完了しています。ギリアド社の広報担当者によると、死亡率に関する研究のより詳細な査読済み版が学術誌で審査中とのことです。信じられないかもしれませんが、パンデミックはまだ初期段階にあります。誰も終息に近づいていません。

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