異なる種の細胞はRNAを使って「テキストメッセージ」を交換できる

この物語 のオリジナル版はQuanta Magazineに掲載されました。

RNA分子にとって、世界は危険な場所だ。DNAは驚くほど安定した二本鎖構造で何百万年も生き続けることができるが、RNAはそれを作った細胞内でさえも、長く生き続けるようには作られていない。より大きな分子に保護的に結合していない限り、RNAは数分以内に分解してしまう。では、細胞の外はどうだろうか？おしまいだ。貪欲なRNA破壊酵素は至る所に存在し、あらゆる生物がRNAコードで遺伝的アイデンティティを規定するウイルスから身を守るために分泌している。

RNAが細胞外で無傷で生存できる方法が一つあります。それは、小さな保護バブルの中に入ることです。数十年にわたり、研究者たちは細胞が細胞外小胞（EV）と呼ばれる細胞膜のバブルを放出していることに気づいていました。EVには分解されたRNA、タンパク質、その他の分子が詰まっています。しかし、これらの袋は、日常的な細胞内整理の際に分解された分子のゴミを細胞からかき出すゴミ袋に過ぎないと考えられていました。

そして2000年代初頭、ヨーテボリ大学の分子生物学者ハディ・ヴァラディ氏が率いる実験により、一部の細胞外小胞（EV）内のRNAがゴミのようには見えないことが明らかになりました。RNA配列のカクテルは細胞内のものとは大きく異なり、これらの配列は無傷で機能していました。ヴァラディ氏のチームがマウス細胞由来のEVをヒト細胞に曝露させたところ、ヒト細胞がRNAのメッセージを取り込み「読み取り」、本来であれば生成できない機能性タンパク質を生成する様子が観察され、彼らは衝撃を受けました。

ヴァラディは、細胞がRNA鎖を小胞に詰め込むのは、互いに通信するためだと結論付けた。「もし私が外に出ていて雨が降っているのを見たら、こう言えます。『外に出るなら傘を持って行きなさい』と」と彼は言った。同様に、細胞は病原体や有害化学物質への曝露について、自らが危険に遭遇する前に近隣の細胞に警告することができるのではないかと彼は示唆した。

それ以来、シーケンシング技術の進歩により、科学者はますます小さなRNAセグメントを検出・解読できるようになり、この理論を裏付ける豊富な証拠が明らかになりました。ヴァラディが実験結果を発表して以来、他の研究者も複雑なRNAの組み合わせで満たされた細胞小器官（EV）を発見しています。これらのRNA配列には、それらを生成した細胞に関する詳細な情報が含まれており、受容細胞に特定の効果を引き起こす可能性があります。これらの発見から、RNAは従来の分類学上の境界を越えた分子共通語であり、生命の樹全体にわたって理解可能なメッセージを符号化できる可能性があると示唆する研究者もいます。

2024年には、新たな研究によってこの物語の新たな側面が明らかになり、例えば、細菌や真核細胞に加えて、古細菌も小胞結合RNAを交換することが示されました。これは、この現象が生命の3つのドメインすべてに普遍的であることを裏付けています。別の研究では、植物と感染性真菌が、破壊的なRNAパケットを共進化情報戦の一形態として利用できることを示しており、界を越えた細胞間コミュニケーションに関する理解が深まりました。敵細胞はRNAを読み取り、独自の分子機構を用いて自己破壊的なタンパク質を構築します。

「RNAの能力に畏敬の念を抱いてきました」と、エディンバラ大学のRNA生物学者エイミー・バック氏は述べた。バック氏は今回の研究には関わっていない。彼女にとって、RNAをコミュニケーション手段として理解することは、「細胞内におけるRNAの洗練性と動的な性質を理解する以上の意味を持つ」。細胞外への情報伝達は、RNAの本来の役割の一つなのかもしれない。

時間厳守の配送

微生物学者のスザンネ・エルドマン氏は、死海やグレートソルトレイクといった信じられないほど塩分濃度の高い環境で繁殖する単細胞生物、ハロフェラックス・ボルカニにおけるウイルス感染を研究しています。単細胞細菌はEVを広く交換することが知られていますが、 H. volcaniiは細菌ではなく、生命の第三進化系統に属する古細菌であり、細菌や私たちのような真核生物とは異なる細胞構造をしています。

EVは、ドイツのマックス・プランク海洋微生物学研究所でエルドマン氏のチームが研究しているウイルス粒子と同じ大きさと密度であるため、「ウイルスを分離・精製すると必ずEVが現れる」と彼女は述べた。最終的に、彼女のグループは興味を持ち、その中身を覗き見ることにした。

「DNAが入っていると思っていたんです」とエルドマン氏は当時を振り返る。他の古細菌種がDNAを細胞外小胞（EV）に詰め込んでいるという報告を受けていたからだ。ところが、彼女の研究室ではRNAの寄せ集め、具体的には非コードRNA、つまり古細菌において機能が不明な謎のヌクレオチド配列を発見した。これらの非コードRNA配列は、古細菌細胞自体よりも細胞外小胞（EV）にはるかに多く存在していた。「古細菌の細胞外小胞にRNAを発見したのは初めてでした」と彼女は語った。

エルドマン氏は、古細菌のEVに何か目的があるのではないかと考えました。細胞は、膜が自らを挟んで小さな泡を形成し、それが剥がれる際に、自発的に小胞を形成します。しかし、他のメカニズムでは、細胞内で分子を移動させるのと同様の、より積極的かつ意図的なプロセスが関与しています。エルドマン氏の研究チームは、RNAを含むEVの生成に不可欠な古細菌タンパク質を特定しました。

このことから、RNAが小胞に偶然入り込んだわけではなく、そのプロセスは単なる廃棄物処理ではないことが示唆された。「（古細菌が）小胞を細胞間コミュニケーションに利用している可能性は非常に高い」と彼女は述べた。「そうでなければ、なぜRNAを小胞にランダムに捨てることにこれほど多くのエネルギーを費やすのでしょうか？」

エルドマン氏は、ハロフェラックス属の微生物が小胞にRNAを詰め込むのに対し、他の古細菌種はDNAを好む理由を解明できていない。しかし、分子メッセージの時間的敏感さが関係しているのではないかと彼女は考えている。「RNAはDNAとは異なる言語です」と彼女は言い、細胞の内外で根本的に異なる役割を果たしている。

生物のDNAは、その生涯を通じて安定しており、比較的変化しないはずです。自然発生的な突然変異や遺伝子の過剰発現はありますが、DNA配列の一時的な変化が集団に定着するには、何世代にもわたる自然淘汰が必要です。一方、RNAは常に変化しており、細胞内外の動的な状況に反応します。RNAシグナルは長く持続しませんが、すぐに無関係になってしまう可能性があるため、長く持続する必要はありません。

メッセージとしてのRNAは、一過性です。これは機能であり、バグではありません。RNAは分解されるまで、他の細胞に短期的な影響を及ぼすだけです。また、細胞内のRNAは常に変化しているため、「隣接する細胞に送るメッセージ」も非常に急速に変化する可能性があるとエルドマン氏は述べています。その意味で、RNAは、例えば石に刻まれたルーン文字やレターヘッドの正式なメモといったものではなく、タイムリーな情報を伝達するための短いテキストメッセージや電子メールに近いと言えるでしょう。

近隣の古細菌が仲間の細胞から小胞を取り込み、内部に取り込んでいるように見えるものの、そのメッセージが古細菌に影響を及ぼすかどうかはまだ明らかではありません。エルドマン氏はまた、野生環境ではこれらの小胞がどうなるのかについても既に考えを巡らせています。野生環境では、様々な生物が小胞が運ぶメッセージに耳を傾けている可能性があるからです。

「同じ環境にいる他の生物が、このメッセージをどれだけ受け取ることができるのでしょうか？」と彼女は問いかけた。「そして、それらの生物は単にRNAを食べて栄養として利用するのでしょうか、それとも実際にシグナルを検知するのでしょうか？」

Haloferaxにとってそれはまだ謎であるかもしれないが、他の研究者は、種、界、さらには生命の領域を超えた細胞が、非常に的を絞った分子メッセージを送受信できることを実証した。

生物学的クロストーク

RNAは短命ではあるものの、形を変える分子の驚異であることが明らかになっています。DNAの指令（メッセンジャーRNA、mRNA）をコピーし、リボソームに送り込んでタンパク質を合成することで、細胞が新しいタンパク質を合成するのを助けることで最もよく知られています。しかし、その柔軟な骨格により、RNAは様々な形に折り畳まれ、細胞生物学に影響を与える可能性があります。酵素として働き、細胞内の化学反応を促進します。DNAに結合して遺伝子の発現を活性化または抑制することもできます。また、競合するRNA鎖はRNA干渉と呼ばれるプロセスでmRNAの指令を絡ませ、新しいタンパク質の合成を阻害します。

RNAが細胞の活動を変化させる仕組みを研究者たちが理解するにつれ、この可変性の小さな分子を実験ツール、疾患治療薬、さらにはCOVID-19 mRNAワクチンの基盤として利用する戦略が研究されてきました。これらの応用はすべてRNAを細胞に導入することを必要としますが、進化は私たち人間に先んじているようです。細胞外小胞（EV）は、メッセージを受け取りたくない細胞にもRNAを伝達します。

約10年前、カリフォルニア大学リバーサイド校の分子遺伝学者ヘイリング・ジン氏と彼女の研究室は、異なる界に属する2つの生物（植物と菌類）が、一種の戦闘としてRNAを交換することを発見しました。ジン氏は、イチゴやトマトなどの作物を壊滅させる灰色カビ病菌（Botrytis cinerea）を研究していた際、感染中にシロイヌナズナ（シロイヌナズナ）とRNAを交換する様子を観察しました。ボトリティス菌は、植物の感染抵抗力を阻害するRNAを送り込みました。その後の研究で、植物細胞も自らRNAを発射し、菌類にダメージを与えることで反応することが明らかになりました。

ジン氏が「共進化の軍拡競争」と表現したこの状況において、どちらの生物も、繊細でありながら有害なRNAメッセージの伝達手段としてEVを利用していた。これまで、宿主-病原体間の動態に関心を持つ科学者は、主にタンパク質と代謝物に焦点を当ててきたとジン氏は述べた。これらの分子の方が研究しやすいからだ。しかし、生物が環境からの脅威に抵抗するために複数の方法を持つことは理にかなっていると彼女は述べ、RNAを用いて遠い進化的近縁種と相互作用することもその一つだと付け加えた。

過去10年間で、感染時の攻撃戦略として、界を超えたRNA交換の事例を多くの科学者が発見してきました。マウスの腸内に生息する寄生虫は、宿主の防御免疫タンパク質を停止させる細胞外小胞（EV）内のRNAを放出します。細菌はヒト細胞にメッセージを送り、抗菌免疫反応を抑制することができます。真菌であるカンジダ・アルビカンスは、ヒトEVからのメッセージを自らの利益のために歪曲することさえ学んでいます。ヒトRNAを自身の増殖を促進するために利用しているのです。

界を超えたやり取りは必ずしも憎しみのメールとは限らない。こうしたやり取りは友好的な（あるいは中立的な）関係においても見られるとジン氏は述べた。例えば、マメ科植物の根に共生する細菌は、根粒形成を促進するためのRNAメッセージを送信する。根粒形成とは、細菌が生息し、植物のために窒素を固定する小さな突起の成長のことである。

生命の樹のある枝に由来するRNAが、別の枝に由来する生物に理解されるのはなぜでしょうか？バック氏は、RNAは共通言語のようなものだと言います。RNAは生命の誕生当初から存在していた可能性が高いです。生物は進化し多様化してきましたが、RNAを読み取る仕組みはほぼ変わっていません。「RNAは既にすべての細胞に意味を持っています」とバック氏は言います。「そして、それは非常にシンプルなコードなのです。」

実際、非常に単純なため、受信側の細胞は、危険な可能性があると気づく前にメッセージを開いて解釈することができます。これは、私たちが送信者の疑わしいアドレスに気づく前に、本能的にメール内のリンクをクリックするようなものです。実際、今年初め、ジン氏の研究室は、シロイヌナズナの植物細胞が、一見無害なRNA命令を送信し、敵の菌類に予期せぬ影響を与えることを示しました。実験では、ジン氏のチームは、灰色カビ菌が侵入したmRNAを自身の分子と共に読み取り、意図せずして感染能力を損なうタンパク質を生成するのを観察しました。

まるで植物が「疑似ウイルス」を作り出しているかのようだとジン氏は言う。これは細胞に感染し、その細胞の仕組みを使ってタンパク質を大量生産する小さなRNAの塊だ。

「これは非常に強力なメカニズムです」と彼女は言った。「1つのmRNAから多数のタンパク質のコピーが翻訳されるのです。タンパク質そのものを輸送するよりもはるかに効果的です。」

ジン氏によると、彼女の知る限り、異なる界の生物がmRNAメッセージを交換し、それをタンパク質に読み取っているという証拠を目にしたのはこれが初めてだという。しかし、人々が探し始めれば、他の多くのシステムでも同様の現象が見られるようになるだろうと彼女は考えている。

この分野はまだ始まったばかりで、それが刺激的だとバック氏は語った。まだ学ぶべきことはたくさんあります。例えば、EVに詰め込まれた他の分子がRNAのメッセージ伝達に役立っているかどうかなどです。「これらすべてを解明するのは楽しい挑戦です」と彼女は言いました。「RNAがいかに驚くほど強力でダイナミックであるか、そしてそれが生命を形作り、制御するあらゆる方法を私たちがまだ発見し続けていることに、私たちは刺激を受けるべきです。」

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。