なぜCOVID-19は一部の人を重症化させるのか？DNA検査で調べよう

昨年中国で初めて確認されたパンデミックコロナウイルス、SARS-CoV-2は、誰にでも平等に侵入する存在です。人間であれば、誰でも侵入したがります。年齢、人種、性別に関係なく、このウイルスは人々に同じ割合で感染するようです。これは全く新しい病原体であり、既存の免疫を持つ人がほぼゼロであることを考えると当然のことです。

しかし、それが引き起こす病気であるCOVID-19は、その症状がより気まぐれです。感染者のうち、実際に発病するのはごく一部です。発病した人でも症状は多岐にわたります。発熱や咳が出る人もいれば、腹痛や下痢になる人もいます。食欲不振になる人もいれば、嗅覚を失う人もいます。自宅で水分を補給し、イギリスのテレビドラマ「グレート・ブリティッシュ・ベイクングニア」を見ながら過ごせる人もいます。一方、水浸しの肺に無駄に空気を送り込む呼吸チューブの海に溺れる人もいます。犠牲者の大半は高齢者、基礎疾患のある人、男性ですが、常にそうとは限らない。米国では、重症で入院する人のうち、驚くほど高い割合が40歳未満の成人です。子供、特に乳幼児も無敵ではありません。

石鹸と水で手を泡立てている人

さらに、「曲線を平坦化する」とはどういう意味か、そしてコロナウイルスについて知っておくべきその他のすべて。

こうした違いの原因を解明するため、科学者たちは中国、イタリア、米国といった感染拡大地域から得られる断片的な疫学データを精査し、患者の年齢、人種、性別、社会経済的地位、行動、医療へのアクセスにおけるパターンを探ってきた。そして今、彼らは別の場所、つまりあなたのDNAに手がかりを求め始めている。

23andMeは月曜日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に感染した人々の反応がこれほどまでに異なる理由を説明するのに役立つ可能性のある遺伝的差異を明らかにすることを目的とした新たな研究を開始した。消費者向けゲノミクス企業である同社は、同じ疑問に答えることを目指した複数の新興学術プロジェクトに加わる。先行研究では、一部の遺伝子変異が特定の感染症のリスクを高める可能性があることが示されている。一方、CCR5変異はHIV耐性をもたらすなど、感染を予防する働きもある。現時点では、DNAが新型コロナウイルス感染症への脆弱性にどれほど大きな役割を果たしているかを判断するのは時期尚早だ。しかし、これらの研究結果は将来、最も重篤な症状のリスクが高い人々を特定し、潜在的な新治療法の探索を強化するために使用される可能性がある。

「私たちは、遺伝子がウイルスへの反応にどう影響するかを理解したいのです」と、23andMeの研究担当副社長、ジョイス・タン氏は語る。「COVID-19の検査を受け、診断された人々からデータを収集することで、この病気の生物学的側面について何かを学び、科学界に貢献し、より効果的な治療に役立ててもらいたいと考えています。」

他の在宅DNA検査会社が閉鎖されたラボを新型コロナウイルス検査業務に転換する中、23andMeは独自の資産を活用することを決定した。1000万人を超える顧客のデータベースで、その80%が遺伝情報やその他の自己申告の詳細を研究に使用することに同意している。同社は何年もかけて、この膨大な潜在的な研究参加者に一斉にアンケートを簡単に送信できるプラットフォームを構築した。その結果、各遺伝子プロファイルには、顧客が生涯で吸ったタバコの本数や家族に糖尿病と診断された人がいるかどうかなど、数百の表現型データポイントが付属している。23andMeが利用できる膨大なデータ量が、同社の創薬への飛躍を支え、遺伝子研究出版の強豪に押し上げた。

23andMeの顧客ポータルで公開される最新の調査では、居住地、どのようなソーシャルディスタンスを実践しているか、新型コロナウイルス感染症の検査を受けたか、診断を受けたか、あるいは感染にさらされたことがあるかといった質問がなされる（この調査は米国の23andMe顧客のみが対象）。同社幹部は、検査で陽性反応が出た人、検査で陰性反応が出た人、インフルエンザのような症状があったがまだ検査を受けていない人、家族が感染したことがある人など、数十万人の顧客をこの調査に参加させたいと考えている。23andMeの主席科学者で、今回の新型コロナウイルス感染症の新研究を率いるアダム・オートン氏によると、検査で陽性反応が出た人には、症状の重症度や入院の有無に関する追跡調査が送られるという。参加者は毎月再び招待され、さらなる質問に答えることになるので、23andMeは時間の経過とともにこの集団で発生する新たな症例を把握することができる。

23andMeの研究チームは、COVID-19に感染した人々から十分な回答を集めれば、GWAS（ゲノムワイド関連研究）と呼ばれる統計分析を実施する予定だ。遺伝子研究の主流であるGWASは、人々を様々なグループ（今回の場合はおそらく症状に基づいて）に分類し、DNAデータをスキャンして、遺伝子コードの特定の1文字変異が特定の症状を持つ人々に多く見られるかどうかを調べる。もしそれがかなりの数で見られれば、それらの変異が症状と関連しているとある程度の確信を持って言えるだろう。

こうしたDNA採掘でどのような遺伝子が発掘されるかを予測するのは難しいが、その多くは体の免疫反応を調整するゲノム領域に関係する可能性が高いと、スタンフォード大学遺伝学部長で23andMeの研究には関わっていないマイケル・スナイダー氏は言う。「一般的に、遺伝子がウイルス感染の経過に影響を与えることは分かっています」とスナイダー氏は言う。歴史上、異なる環境で進化してきた人類がそれぞれ異なる病原体に曝露されてきたことを考えると、それは当然のことだと彼は付け加える。「人によって免疫システムの調整が異なるのは理にかなっている」と彼は言う。（実際、サイトカインストームとして知られる危険な免疫過剰反応は多くのSARS患者の死因となり、若いCOVID-19患者の死亡の一部にも原因があると疑われている。）

もう一つの候補は、ACE2受容体をコードする遺伝子です。肺などのヒト細胞の表面に存在するACE2受容体は、SARS-CoV-2が体内に侵入する際の分子的な入り口です。この遺伝子の小さな変異によって、受容体のロック解除が容易になったり困難になったりする可能性があります。あるいは、ACE2遺伝子のオンオフを制御するゲノム領域の変異も、何らかの役割を果たしている可能性があります。遺伝子活性が低いということは、ウイルスが捕捉する受容体が細胞内でより少なく産生されていることを意味します。

現時点では、COVID-19の発症に遺伝子がどのような役割を果たしているかについて推測するのは時期尚早だとスナイダー氏は言う。しかし、23andMeのようなプロジェクトでは、集中治療室に入るかどうかを決定する遺伝子変異は一つも見つからないだろうと彼は確信している。「BRCA遺伝子ほど強力なものが見つかったら驚きます」と彼は言う。BRCA遺伝子とは、科学者が発見した最も強力ながん予測因子の一つであるBRCA遺伝子の変異を指し、特定の乳がんを発症する確率を4倍にする。

GWASは数字のゲームだからです。集団全体で繰り返し発生し、個々の疾患感受性にごくわずかな影響しか及ぼさない変異を特定するのに最も適しています。また、GWASは通常、23andMeが収集するような限られた遺伝子データ（ゲノム上の約60万箇所のスナップショット）に基づいて行われるため、これらの一般的な変異はまれな変異よりも見つけやすいのです。

しかし、新型コロナウイルス感染症に対する極めてまれな変異こそが、新型コロナウイルス感染症に対する極めて感受性の高い症例を引き起こしている可能性が高いと、オックスフォード大学ウェルカム・トラスト人類遺伝学センターの呼吸器内科医で研究者のスティーブン・チャップマン氏は述べている。同氏は23andMeプロジェクトには参加していない。2000年代半ば、同氏は細菌性肺炎に対する感受性に関する初期の遺伝子研究のいくつかを実施し、免疫関連遺伝子のまれな変異によって、健康な子供や成人が特定の細菌の侵入に対して特に感受性が高くなることを発見した。チャップマン氏は、免疫機能や炎症反応に関わる同様にまれな変異が、他のリスク要因のない若くて一見健康な成人を集中治療室のベッドに寝かせている原因ではないかと考えている。「これがGWASの主な欠点だと私は考えています」と同氏は言う。「そうしたまれな原因となる変異を見逃してしまうのです。」

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彼らを見つけるには、こうした極端な例外者から血液を採取し、全ゲノムを解読する必要がある。人工呼吸器を装着した若年成人のDNAを解読すれば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する特有の遺伝的脆弱性が明らかになるかもしれない。逆に、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の検査で陽性反応を示したものの症状が出なかった80代の高齢者のDNAには、重篤な病態に対する防御的変異が含まれている可能性がある。

世界での死者数が今や7万6000人を超えたこの病気を科学者たちが解明しようと競い合う中、世界中の学術研究室では既に90以上のそのような配列解析プロジェクトが進行中だ。その中には、英国バイオバンクのように何千人ものボランティアを何年も追跡調査している既存の集団遺伝学研究もある。サイエンス誌によると、アイスランドの企業であるデコード・ジェネティクスは、数十年にわたり同国の住民36万4000人のゲノムと健康データを収集しており、同社も政府から新型コロナウイルス感染症の検査結果を公表する許可を得ている。その他は、新型コロナウイルス感染症患者だけを対象とした新しい研究だ。これらのさまざまなプロジェクトから流入するすべての遺伝子データをプールするため、ヘルシンキ大学の研究者らは最近、新型コロナウイルス感染症ホスト遺伝学イニシアチブと呼ばれる中央情報センターを立ち上げた。データが増えれば統計的検出力も高まり、新しい病気に対する人の経験や、人類の闘いの行方を変える可能性のある変異を発見できる可能性が高まる。

しかし、COVID-19リスクの遺伝子スコアカードがすぐに得られるとは期待してはいけない。チャップマン氏によると、これらの研究から得られる最も可能性の高い成果は、DNAに基づいて感染しやすい人を特定できるようになることではないという。むしろ、COVID-19の重症化に関与する分子経路をより深く理解できるようになるだろう。「新たな壊滅的なヒト疾患が出現した今、その生物学的メカニズムを早急に理解する必要があります」とチャップマン氏は言う。異なる免疫反応を誘導する遺伝子をマッピングすることで、新たな治療法の標的が明らかになるか、医師が個々の患者により適したケアを提供できるようになる可能性がある。「GWASと全ゲノム配列解析の両方のアプローチが、ここで重要な役割を果たす可能性があります」とチャップマン氏は言う。

年齢、基礎疾患、早期検査と質の高い医療へのアクセス。これらが、COVID-19で誰が生き残り、誰が死ぬかを決定する上で最も重要な要素となるでしょう。しかし、DNAが病状の転帰を左右する役割を担っていることはほぼ確実です。そして、DNAについてはまだ解明すべきことがたくさんあります。

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